《自然》：中国科学家揭示痕量胺受体TAAR1的药理学机制

▎药明康德内容团队编辑（来源：四川大学华西医院）

神经递质-受体信号调节网络是机体维持稳态的关键机制，多巴胺、去甲肾上腺素和血清素等神经递质参与调控认知、情感与意识等生理过程，其信号网络的功能异常与精神神经性疾病的发生发展密切相关。如2000年诺贝尔医学奖获得者Arvid Carlsson教授发现多巴胺的水平异常与帕金森病发生发展有关、血清素与抑郁症和注意力缺陷等疾病有关。以精神分裂症和抑郁症为代表的精神类重大慢病已成为公共卫生领域面临的重大挑战。当前药物并不能满足临床需求，一些神经类活性物质比如氯胺酮（ketamine），再次受到了基础研究和临床研究的关注。针对精神分裂症等疾病，发现靶向关键靶标“magic pill”药物是当今研究的难点。

二十世纪末期，有一类内源性痕量胺（endogenous trace amines, ETAs）被发现，比如β-苯乙胺（β-PEA）和3-碘甲状腺素（T1AM），它们在化学结构上具有与多巴胺等神经递质相似的氨基基团，并广泛分布于机体的大脑和外周神经组织中，参与调控神经与代谢等生理功能。直到2001年，痕量胺相关受体（Trace amine-associated receptors，TAARs）被鉴定出来能够识别一类ETAs, 更重要的是，这类受体能够被安非他命（AMPH）类神经活性物质激活，调控中枢神经系统多巴胺和血清素神经环路。

近年来，TAAR1已成为治疗精神类疾病潜在靶点，与靶向多巴胺受体DRD2的抗精神病药物不同，靶向TAAR1的新型抗精神病药物对精神分裂症的阳性和阴性症状均表现出积极作用。处于临床三期试验的TAAR1激动剂SEP-363856（Ulotaront）曾于2019年被美国FDA认定为突破性疗法。因此，理解多种类型配体与TAAR1识别的药理机制和信号转导机制为设计新型靶向药物提供了新的思路。

11月7日，四川大学华西医院生物治疗全国重点实验室邵振华研究员、颜微副研究员团队联合山东大学孙金鹏教授、于晓教授团队，在《自然》（Nature）发表研究论文，首次对临床重要精神疾病药物靶标TAAR1的药理学和分子机制进行了表征，发现了TAAR1受体中药物识别口袋的可塑性；并基于新机制，筛选获得靶向TAAR1的新配体，为靶向TAAR1的药物开发提供了非常重要的理论基础。