严谨求实 探索改善帕金森患者的肠道健康关键 | 推广

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随着年龄增长，患上神经退行性疾病的机会也逐步增加。其中，帕金森病作为老年人常见的一种神经退行性疾病，加上人口老龄化的趋势，单在中国的患者人数到2030年预计将达到494万¹，占全球病例的一半。

帕金森病患者往往面对便秘等肠道问题，足以影响生活，但却缺乏有效的解决方案，上海交通大学医学院附属瑞金医院神经内科医生杨晓东表示。

他和团队于今年7月在英国皇家化学学会旗下期刊Food & Function（《食品与功能》）上探讨了有关副干酪乳酪杆菌代田株（又名干酪乳杆菌代田株，LcS）对帕金森患者的临床症状、肠道菌群和粪便及血液代谢物的影响²。对于使用益生菌改善帕金森病患者的肠道症状，杨晓东博士分享了其专业的见解。

杨晓东  上海交通大学医学院附属瑞金医院神经内科主治医师 图片来源：瑞金医院

作为神经内科医生，您最初如何选择专注研究帕金森病？

神经退行性疾病是神经内科重点关注的领域，瑞金医院也是全国最早开展帕金森病研究的机构之一，院内相关研究人员众多。比如这篇论文的通讯作者、我的导师肖勤教授，就一直专注于帕金森病肠道微生物组学的相关研究。

帕金森病患者面临哪些功能障碍？

帕金森病包括运动症状和非运动症状，运动症状包括震颤、不平衡和动作迟缓僵硬，而非运动症状除了便秘等肠道功能障碍，也包括比如认知障碍、自主神经功能障碍和睡眠障碍等。

运动症状方面，目前已有很多药物可以帮助改善；但是在非运动症状方面，比如肠道功能这种会让患者的生活受到切实影响的障碍，另外治疗帕金森病运动症状的一些药物，也会加重便秘等情况的发生。国际帕金森及运动障碍协会在2019年的综述³中建议采取生活方式措施，如增加纤维和液体的摄入量以应对慢性便秘，并表示益生菌和益生元纤维的摄入对改善其便秘症状是“临床上有用的”。

有关LcS的研究背景是什么？

先前Neurology上的研究^4，5发现，在四周的试验中，摄入含有纤维和多种益生菌的发酵乳或多种益生菌胶囊对帕金森病患者的便秘症状有一定的改善。但干预时间较短，且当时仅有针对复合菌群的研究，我们继而进行了两点改进，一是将干预时间延长到了12周，二是计划探索单菌株益生菌对患者肠道功能的影响。此外，我们扩大了研究的影响范围，覆盖了一系列的非运动症状、运动症状和肠道的整个微生态等。

为什么在试验中选取了LcS作为单菌株益生菌？

副干酪乳酪杆菌代田株（LcS）本身有详实且扎实的基础研究。LcS是一种可以人工培育的益生菌，在二十世纪初由日本京都大学（原日本京都帝国大学）代田稔医学博士在研究中发现并强化培养。针对LcS开展的多项研究^6，7发现，它有多种有益作用，包括防止感染、免疫调节和增强肠道蠕动等。

研究中使用的益生菌——副干酪乳酪杆菌代田株（LcS） 图片来源：养乐多

当我们把初步设想与LcS的生产方养乐多（中国）集团沟通时，也得到了对方以及株式会社养乐多本社的大力支持，之后进一步细化了方案。

你们如何开展研究？

我们招募了共计128位帕金森病患者，年龄在55-80岁之间，随机分为LcS干预组或安慰剂组，分别在每日早餐时服用LcS（100毫升，含1×10¹⁰个活性LcS的发酵乳）或安慰剂，持续12周。

作为饮用样品提供方，养乐多（中国）集团尊重并快速满足团队的科研需求。他们特意安排了单独的生产线用来生产安慰剂，即没有添加LcS的对照组，从而保证了试验的严谨性。

由于菌株的最佳保存温度为2-10摄氏度，我们避免了在上海的夏天进行试验，试验的饮用期从2018年10月开始持续到2019年3月。为了保证菌株的活性，我们在运输过程中保持全程冷链，试验用饮品发放到患者手中时还随附冰袋。

我们使用问卷记录基本临床特征，包括非运动症状量表、评估便秘严重程度和对生活影响的问卷等。在试验前和12周后分别采集粪便和血液样本，用于进一步的组学分析。

瑞金医院的研究人员开展受试者问卷调查 图片来源：瑞金医院

你们发现了什么？

虽然补充LcS不会引起肠道微生物组的重大变化，但每日摄入LcS对帕金森病患者的非运动症状和特定肠道症状有积极影响。LcS干预明显缓解了患者的便秘相关症状。有些患者则减少了泻药的使用。

我们还发现与安慰剂组相比，LcS组的酪氨酸浓度在粪便中显著降低，但在血浆中则增加。酪氨酸是左旋多巴的前体，而左旋多巴是帕金森病患者所缺乏的脑内神经递质。

针对帕金森病和肠道微生物的研究，您下一步有哪些计划？

作为不可逆转的疾病，及早发现和治疗对帕金森病的病情非常有帮助。但不同帕金森病患者的症状有很大差异，近几年涌现的假说⁸把帕金森病患者分成两种类型，脑优先型（brain first）和身体优先型（body first）。对于前者，疾病首先出现在大脑中，并扩散至肠道及其他器官；后者的病发过程由肠道或周围自主神经系统开始，扩散至大脑。

那是否存在一些人对于益生菌的干预效果会更好？因此我们希望能够细分不同类型的患者，进行更深入的研究，实现对不同病理变化的病人的精准治疗。

参考文献：

1.Dorsey, E. R. et al. Neurology 68, 384–386 (2007). https://doi.org/10.1212/01.wnl.0000247740.47667.03 

2.Yang, X., He, X., Xu S. et al. Food & Function 14, 6828-6839 (2023). https://doi.org/10.1039/D3FO00728F

3.Seppi, K., et al. Mov Disord 34,180-198(2019). https://doi.org/10.1002/mds.27602

4.Barichella, M. et al. Neurology 87, 12(2016).  https://n.neurology.org/content/87/12/1274 

5.Tan, AH., et al. Neurology 96, e772–e782(2021). https://n.neurology.org/content/96/5/e772.long

6.Goldstein, E. J., Tyrrell, K.L.& Citron, D.M., Clin. Infect. Dis, 60, S98—107 (2015)  https://academic.oup.com/cid/article/60/suppl_2/S98/379146    

7.Hill, D. et al. Front. Microbiol 9, (2018)  https://doi.org/10.3389/fmicb.2018.02107   

8.Horsager, J. et al. Brain 143 (10), 3077–3088 (2020). https://doi.org/10.1093/brain/awaa238

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