衡量衰老的并非年龄，陈河兵/李程合作团队开发单细胞衰老预测方法SCALE

▎药明康德内容团队编辑

年龄相仿的一群人中，有些人外表更年轻也更有活力，这说明一个人的实足年龄（Chronological Age）并不能真正代表个体的衰老程度。同样的，实足年龄也无法用于评估抗衰老方法的干预效果。

2013年，遗传学家Steve Horvath教授以DNA甲基化为基础成功构建了第一个“衰老时钟”，用于评估个体的生物学年龄（Biological Age）。在此之后，基于甲基化的衰老量化方法逐渐被广泛应用。

图片来源：123RF

然而，由于衰老过程的复杂性，单一类型的衰老时钟不一定能完整刻画个体衰老程度。组织和细胞内的基因表达变化也是衰老的重要标志之一，提示转录组数据可能被用于衡量衰老程度。使用单细胞转录组技术探索衰老问题成为近年来衰老研究领域的重要方向。通过构建单细胞水平的衰老时钟模型，可以更精细地衡量细胞衰老程度和细胞对于抗衰老方法响应的效果和异质性。

近日，北京大学生命科学学院李程课题组与军事科学院卫生勤务与血液研究所陈河兵课题组合作，利用基因表达调控在衰老过程中的变化，基于单细胞转录组数据，构建了一种单细胞生物学年龄估计器（Single-cell aging-level estimator, 简称SCALE）。研究结果在线发表于Genome Research期刊。

研究者介绍，SCALE以衰老相关基因的表达量为基础，评估单细胞的衰老水平和细胞之间的衰老差异性。

通过文献挖掘，研究者首先整理了以往研究已经报道的衰老相关基因并建立了Aging Map数据库。接着对小鼠衰老细胞图谱（Tabula Muris Senis）的单细胞转录组数据进行分析，进一步筛选出组织特异性的衰老基因。基于这些衰老基因集合，通过弹性网络回归方法构建了单细胞生物学年龄估计模型。

将SCALE应用于不同单细胞数据集进行验证的结果显示，SCALE估计的生物学年龄不仅与实足年龄显著相关，也与其他衰老相关指标（如体细胞突变数目、衰老相关疾病进展等）紧密相关，证明SCALE具有在单细胞层面区分衰老状态的能力。

值得注意的是，研究者还发现同一组织器官内的不同细胞类型往往显示出不同的衰老程度，并且不同组织器官之间也存在不完全一样的细胞类型特异性衰老模式。

▲研究示意图（图片来源：参考资料[1]）

研究者指出，由于SCALE充分利用了以往研究中的先验生物学知识，不仅提高了其可解释性，而且在面对单细胞组学数据中常见的批次效应、数据稀疏等问题时，SCALE能够保持高度的稳健性。此外，SCALE也表现出较好的可扩展性，当使用人类和大鼠中的同源基因替换其所用的小鼠衰老基因集时，SCALE可被用于估计相应物种单细胞水平的生物学年龄。这些结果表明，SCALE与现有的同类方法相比表现出良好的性能。

综上，基于单细胞转录组数据的生物学年龄估计模型SCALE可以在单细胞水平预测生物学年龄、评估抗衰老方法的干预效果，而且能识别单细胞数据中的衰老细胞群体，为衰老机制和衰老细胞清除治疗的相关研究提供启发。

参考资料：

[1] Shulin Mao et al., (2023) A transcriptome-based single-cell biological age model and resource for tissue-specific aging measures. Genome Res. doi: 10.1101/gr.277491.122