▎药明康德内容团队编辑嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）疗法的出现，让癌症治疗领域迎来了全新篇章，尤其是一些血液肿瘤患者已经从CAR-T疗法获得了持久的临床益处。科学家也正尝试突破CAR-T疗法在实体瘤中的障碍，帮助更多患者受益。在技术更新迭代的同时，《自然》的一篇论文也从另一个角度让我们对CAR-T疗法有了新的认识：CAR-T疗法在重新构建T细胞的过程中，可能会激活T细胞中休眠已久的人类疱疹病毒6型（HHV-6），使患者产生严重的脑炎等症状。去年1月，《新英格兰医学杂志》展示了一项特殊的CAR-T患者案例，一名49岁的女性患者在接受CAR-T治疗一个月后，体内的癌细胞已经检测不到了。但她还没来得及高兴，却又被另外的病症缠上了。这名女性患者在治疗结束两周后，开始出现记忆功能障碍，大脑肿胀和病毒性脑炎，医生确认她出现了HHV-6感染。无独有偶，美国FDA官网公布的临床评估文件中，也展示了数例接受了CAR-T治疗的特殊患者，他们在治疗后同样出现了HHV-6感染，极端情况下，患者还会在癌症基本完全缓解的情况下，因为HHV-6感染去世。纪念斯隆-凯特琳癌症中心的癌症免疫学家，Caleb Lareau教授注意到了这些现象，他很好奇接受CAR-T治疗的患者为何容易与HHV-6感染联系上，毕竟我们很多人都携带了HHV-6，尽管这些病毒通常都是处于休眠状态，不会对健康造成影响。在调查过程中，Lareau教授和同事挖掘了海量规模样本的RNA和DNA资源数据库，并且他们对其中各类细胞与不同病毒基因之间的关系进行了分析。在来自德国实验室的细胞培养和基因测序数据中，他们发现在4个T细胞株中，就有1个含有大量的HHV-6，而在另一项美国实验室的数据中，这一概率达到了三分之一。▲研究通过大量数据库信息确认HHV-6存在于T细胞中，并且还能在其中重新激活（图片来源：参考资料[2]）总体来说，HHV-6出现频率最高的细胞类型就是T细胞，而T细胞样本中HHV-6的含量也远比其他病毒多。而过去还有一些研究收集了CAR-T治疗的患者血液样本，新研究也重新分析了这些研究上传的数据。不出所料，这些CAR-T细胞中同样展现出大量重新激活的HHV-6。借助单细胞测序，新研究还在人类的CAR-T细胞中鉴定出了一种罕见的HHV-6超级表达体，这些细胞具有特别高水平的病毒转录活性，大约每300~1万个细胞中会出现一个。正如前文所述，HHV-6在体内基本是处于长期休眠状态的，它们也几乎不会在熟悉的体内环境启动复制。只有当环境变成了理想条件，HHV-6才会重新激活，作者推测CAR-T疗法步骤中，在体外培养T细胞这一步触发了HHV-6的激活过程。Lareau教授指出，新研究的发现会让我们更加谨慎对待CAR-T疗法，而不是单纯地否定它。因为HHV-6的检测并不复杂，也是相对比较容易处理的。而在CAR-T疗法中，加入一个HHV-6的检测步骤，可以让疗法继续发挥抗癌效果的同时，减少患者的并发症。[1] Why do some CAR-T cancer patients have severe complications? Data points to latent virus. Retrieved November 13, 2023 from https://www.statnews.com/2023/11/08/car-t-cancer-therapy-complications-herpes-encephalitis/[2] Lareau, C.A., Yin, Y., Maurer, K. et al. Latent human herpesvirus 6 is reactivated in CAR T cells. Nature (2023). https://doi.org/10.1038/s41586-023-06704-2本文来自药明康德内容微信团队，欢迎转发到朋友圈，谢绝转载到其他平台。如有开设白名单需求，请在“学术经纬”公众号主页回复“转载”获取转载须知。其他合作需求，请联系[email protected]。
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