▎药明康德内容团队编辑吃得少有助于延长健康寿命，这一点已经在小鼠以及非人灵长类动物中得到了验证。但对我们来说，一味少吃太过困难不说，还可能引起其他的健康问题。因此，如果我们能模拟热量限制带来的好处，同时不影响正常的食物摄入，那自然是再好不过了。要做到这一点，首先要理解热量限制改善健康、促进长寿的具体机制。其中，蛋白质摄入与健康的关系受到了大量关注。毫无疑问，足够的蛋白质摄入对于维持健康必不可少。已有多项研究指出，高蛋白饮食对代谢健康有益。但与此同时，也有一些研究得出了看似矛盾的结论。例如，有回顾性与前瞻性临床试验指出，低蛋白摄入与更低的衰老相关疾病、死亡风险相关。此外，还有短期临床试验发现蛋白质限制能改善多项代谢健康指标，减轻肥胖、提升胰岛素敏感性。在啮齿类实验中，蛋白质限制甚至有助于延长寿命。为什么不同研究得出的结果存在分歧，蛋白质到底应该怎么吃才更健康？在上面提到的研究中，无论是热量限制还是蛋白质限制，都降低了必需氨基酸的摄入。我们知道，在人体的超过20种氨基酸中，有9种属于必须通过饮食摄入的必需氨基酸。在必需氨基酸中，又有3种属于支链氨基酸（branched-chain amino acid，BCAA），它们分别是亮氨酸、异亮氨酸和缬氨酸。BCAA富含于肉类、乳制品、蛋等食物中，具有促进肌肉增长的作用。但与此同时，这些BCAA与衰老的关系也开始受到关注。2021年，在一项发表于《自然-衰老》的研究中，威斯康星大学麦迪逊分校Dudley Lamming教授团队通过小鼠实验中发现，从断奶后开始减少BCAA摄入，可以延长早衰型小鼠的寿命；此外，从中年开始减少正常小鼠的BCAA摄入，虽然延长寿命的效果相对不明显，但也有改善代谢、延长健康期（healthspan）的作用。不过，此前的研究是将这3种氨基酸视为整体来分析，但事实上它们有着各不相同的分子与代谢效应，对健康的影响或许也不尽相同。因此，进一步的研究需要将这3种氨基酸分开、单独解析各自的作用机制。近日，Lamming教授团队在《细胞-代谢》期刊发文，发现限制饮食中的异亮氨酸能够改善小鼠代谢健康，并且延长寿命。此前的研究曾发现，人体中饮食的异亮氨酸水平与BMI指数相关，此外异亮氨酸在血液中的水平与死亡率的增长相关。在最新研究中，Lamming教授团队利用研究衰老常用的小鼠模型，检验了短期及长期限制异亮氨酸摄入对小鼠代谢、个体寿命以及健康期的影响。研究团队根据氨基酸摄入的不同将小鼠分为3个组别：低全氨基酸组、低异亮氨酸组，以及对照组。研究为3组小鼠提供的饮食的能量以及脂肪含量相同，但相比于对照组，低全氨基酸组的所有氨基酸摄入降至1/3；低异亮氨酸组则是仅将异亮氨酸摄入降至1/3。研究首先对出生9周的年轻小鼠检验了短期异亮氨酸限制带来的健康影响。实验结果显示，异亮氨酸限制可以改善年轻小鼠的代谢健康，这些小鼠的体重明显下降、血糖稳态也得到改善。这一结论在两性小鼠中均成立，其中雄性小鼠的体重降幅更明显，而雌性则出现了一定的反弹。相反，对照组以及低全氨基酸组小鼠的体重均出现了上升。值得一提的是，低异亮氨酸组实际摄入的能量比对照组更高，同时能量消耗量也更大，因此它们体重下降并不是因为吃得少了。▲低异亮氨酸饮食帮助年轻小鼠降低体重、改善血糖稳态（图片来源：参考资料[1]）接下来，研究团队探索了长期异亮氨酸限制对健康的影响。从6个月大时起，3组小鼠开始持续接受各自的饮食方案，这样的饮食伴随了实验小鼠的一生。结果，相比于另外两组，低异亮氨酸组的雌、雄小鼠体重均更轻。不过，两性小鼠的瘦身途径还有所差异：雄性主要是因为在开始低异亮氨酸饮食的第一个月，脂肪含量迅速下降了约50%；雌性则是因为对照组的脂肪出现了明显的反弹，因此对比之下低异亮氨酸组的体重更轻。此外，低异亮氨酸组小鼠的肌肉重量也有下降，但相比于另外两组降幅要小得多。除了体重，低异亮氨酸组老年小鼠的血糖控制能力优于另外两组，衰弱指数也更低。这些指标均表明，异亮氨酸限制改善了小鼠的健康。通过以上实验可以看到，低异亮氨酸摄入的饮食模式对不同年龄、性别小鼠的健康均有帮助。进一步的分析探索了饮食对这些小鼠寿命的影响。有趣的是，寿命受到的影响存在明显的性别差异，其中雄性小鼠获益更为明显：从6个月起接受低异亮氨酸饮食的雄性小鼠，寿命中位数相较于对照组提升了33%，最高寿命也有提升；而雌性小鼠的寿命中位数增长了7%，最高寿命没有明显改变。值得一提的是，低全氨基酸组虽然虚弱程度也有下降，但它们的寿命没有没有受到影响。综上，限制饮食中的异亮氨酸摄入可以延长雄性与雌性小鼠的健康期、降低虚弱程度，并且在不同程度上延长平均寿命。此外，如果限制所有氨基酸摄入，小鼠的健康期与虚弱程度能够得到改善，但无论雌雄，它们的寿命没有发生改变。当然还是那句话，这项研究只是聚焦于小鼠，至于同样的策略对人类会造成怎样的影响，还需要更多的后续研究。论文也指出，想要在不影响总氨基酸摄入的情况下降低异亮氨酸的摄入，还不是一件容易的事，因此需要新的策略来实现长期的异亮氨酸摄入。[1] Green et al, Dietary restriction of isoleucine increases healthspan and lifespan of genetically heterogeneous mice, Cell Metabolism (2023). DOI: 10.1016/j.cmet.2023.10.005本文来自药明康德内容微信团队，欢迎转发到朋友圈，谢绝转载到其他平台。如有开设白名单需求，请在“学术经纬”公众号主页回复“转载”获取转载须知。其他合作需求，请联系[email protected]。
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