染料分子也能用来治疗癌症？改造智能分子材料|前沿扫描

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彭孝军2023年11月22日约 8 分钟

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本文根据中国科学院学部开展的“科学与技术前沿论坛”第140次会议内容编辑

报告人：彭孝军，大连理工大学教授、中国科学院院士

原标题：智能分子工程

日期：2023年6月14日-15日

专家介绍

彭孝军

大连理工大学教授、中国科学院院士。精细化工国家重点实验室主任、中国石油与化工联合会高端化学品专业委员会主任、中国化工学会日用化学委员会主任。

什么是智能分子工程

在化学工程中，我们总是希望单个分子能完成多项使命。第一项使命就是识别功能，比方说把药物输送到病灶部位，这个定向输送的过程就需要识别功能。目前的肿瘤药，最好的靶向率在0.7%左右，将来希望能够把细胞的选择性增加到99%以上。

具体地说，实现识别的过程就是分子能够响应外界特定刺激的过程。这个外界刺激可以是光、电或者机械刺激，而得到这种刺激后，分子会做出相应的反应，做完后又回到初始的状态。能够完成这种工作的材料，可以被称为智能材料。这也是英国皇家化学会对智能材料（intelligent materials）的定义，它们之所以有这样的特性，是因为他们独特的分子结构所决定的。而在Othmer化工百科大全书里有一章叫smart material，给出的定义与前者类似，但除了“能够响应外界刺激”之外，增加了两条要求，那就是“技术上有用”以及“能够被控制”，也就是说希望这种分子材料能够为人类服务。

最近几年，智能分子的概念发展比较快，学界探索的方向主要有三个：第一，分子功能如何达到智能化，如何接受刺激，如何响应刺激，如何做出反应，如何传递这种信息，这是一系列理论问题；第二，如何设计智能分子体系，这涉及到方法问题；第三，如何最终制造出智能分子，这是一个工艺问题。

对于化工行业来说，智能化一词的涵义，除了上述的智能分子之外，还包含一层“自动化”的涵义，包括分子设计的自动化、合成路线设计的自动化、生产流程的自动化等方面。这方面的努力是想解决目前化工行业的一些困境，现在社会上有“谈化色变”的误解，高楼大塔、易燃易爆等问题是人们对化工行业的刻板印象。我们希望通过智能化改造，将传统化工厂改造成手提式的工厂和无人车间。

我国是化工大国。在过去，国内的化工企业总是模仿国外的产品，创新工艺，进行大规模制造，这是精细化工1.0。未来的发展方向，除了创新工艺以外，也希望能够进行分子结构的创新。过去人们研究化工生产的时候，采用的研究范式是试错优选，需要多次尝试，不断失败，最终成功。而在未来，化工领域将采用科学计算和人工智能的方法尽量减少犯错的概率，用最小的代价去预测和筛选分子。只有实现变革，才能够真正实现从跟跑到并跑，最后达到领跑。

小染料的大应用

我们实验室主要从事有机染料智能分子的相关研究。有机染料与无机材料相比，具有容易降解、容易制造、容易调控的优势，而染料与印刷、生命科学、医学、国防、能源等领域相关性都很强。例如，在能源领域，太阳能的转换就可以用带颜色的染料实现；在国防领域，战机和设备的防护也与涂装染料有关；而分子生物学的发展，很大程度上是基于荧光示踪的基础之上的。在这一领域的关键科学问题是染料激发态释能过程调控。围绕这个问题，我们做了几种应用。

首先，解决打印用染料的耐光稳定性问题。

染料之所以暴露在光中会不稳定，是因为染料在激发态条件下跟氧反应，形成活性氧，会把染料破坏掉。因此，需要引入激发态的猝灭，让三线态甚至单线态氧的寿命缩短，在这一方面采用很多方式实现皮秒级的内转化，例如电子转移系统以及旋转集团的策略。

以电子转移系统为例，分子中发生电子得失之后，使其瞬间形成部分正电和部分负电，能级正好介于激发态和基态之间，给两者之间搭建了一个梯子，可以在皮秒级的时间内猝灭激发态，极大降低激发态与氧气反应的几率，从而提高耐光稳定性。经过优化后，新材料的耐光稳定性可以达到7到8级，如果没有这样的优化，则在5级左右。

这一新染料技术目前最好的应用就是在喷墨打印机墨水上。日常使用的展板大概几个星期就会褪色，但是现在改进后的染料，稳定性大大提升，很多的关键指标都优于国外产品。在产品端，经过优选的三原色加黑色，目前应用在珠海纳斯达公司的打印墨盒产品上，在国际评比中，这一产品的耐光稳定性和紫外稳定性都是全球第一位。在纳斯达公司的带领之下，珠海现在成为全球打印耗材之都，大概占全球70%左右的市场份额。

其次是生命科学的识别问题，

特别是肿瘤的识别。在生物分子识别过程中，酶的识别很重要，传统上人们把酶的识别标记物做成酶催化的反应物去与酶结合，但是这个过程在体内发生得比较慢，要几个小时甚至几天。我们转变思路，因为酶的抑制剂也有与酶紧密结合的特性，通过酶的抑制剂也可以将染料和酶链接在一起，可以使分辨率大大提升。

这一工作用在肿瘤识别中取得了非常好的效果，但是其更大的应用是在体外的血液细胞分析系统。体外的优势是不需要考虑光的透射问题。在此之前，这类血液分析系统装备被国外垄断，而国产系统用的是传统的电化学方法，分析结果非常粗糙。我们的思路是，不同细胞含有的生物分子各不一样，所以可以针对这些分子来做分子探针，从人体采集血液后，加入分子探针，不同的探针识别不同的细胞，发出不同的光，从而对血液细胞进行分析。

虽然听起来很简单，但很难实施，之前只有日本的希斯美康公司实现了，后来这家公司垄断了全球市场。我们实验室提出了新的系统，用近红外染料以及不同的的荧光探测识别系统，组成了全套装备，第一代装备2011年问世，现在已经经历了若干代，而生产这一装备的迈瑞公司也成为全国的医疗器械龙头企业。到2019年时，设备装机量达到全国第一，不但将外国公司挤出中国市场，而且出口到了90多个国家和地区。

第三，肿瘤的治疗。

前面讲了如何减少染料产生的活性氧。在治疗肿瘤时，人们提出设想，能不能反其道而行之，让染料产生更多的活性氧，从而将肿瘤细胞氧化杀死。这也被称为光动治疗技术。阻碍这一技术大规模应用的原因，主要有四个：靶向性问题，效率问题，肿瘤细胞内乏氧问题，还有光的穿透性的问题。

通过多年的研究改进性能后，目前性能最好、能应用在临床上的，是适配了超声波的系统。平时人们做B超的时候，虽然机器功率对人体没有伤害，但是，超声波可以短时间内在局部投射很高的能量，高到足以激发染料分子产生自由基。

用这一系统在广东的两家医院开展了400多例的临床实验，对17种肿瘤效果都非常好。治疗的过程就是，患者躺在水里面，静脉注射染料到达肿瘤部位，再通过超声波提供能量激发染料，使其产生活性氧自由基，从而杀灭癌细胞。至于什么样的染料能吸收超声波，目前实验发现，类似卟啉的平面状分子能够吸收超声波能量并且被激发。传统染料通过设计和改造，可以实现新功能。

智能分子染料的未来

目前我们正在研究的内容之一，是在张江实验室研制光刻胶。大家知道，目前我国的光刻需求面临很大的危机，断供禁运让国内的科技公司非常痛苦，而国产光刻系统目前还在跨越28到7纳米的制程，非常痛苦。如果国外对我国全断供的话，这也给国内企业提供了一个发展的机遇，要把握这个机遇是很难的。目前很多企业都在做这件事，我们也希望能提供一臂之力。

目前国外的厂商采用LPP光源技术，可以做到13.5纳米制程，而我们的方案是采用FEL技术，除了得到EUV光源以外，还可以得到BUV的6.7纳米光源，甚至是2.0-5.6纳米的光源，这些光源的光率功率比13.5纳米更强，但是我们对光刻反应一无所知，工业上还有很多问题没有解决，这需要更进一步的研究。