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中枢神经系统的自身免疫性疾病，如多发性硬化、视神经脊髓炎谱系障碍，以慢性、进行性神经炎症、脱髓鞘和神经变性为特征。这些疾病在发病率和临床特征上都表现出强烈的女性倾向，女性患者发病率更高、发病更早（多始于中青年时期），并且复发也更频繁。对于这些自身免疫性疾病，目前的药物尚无法根治，随着疾病的进展患者会逐渐失去自主活动能力。因此，加深对这类疾病的认识，对于更有效的疗法开发有着至关重要的意义。而发病过程中的性别差异，就是一道尚未破解的难题。2023年11月22日，《免疫》（Immunity）期刊在线发表了由中国科学院脑科学与智能技术卓越创新中心（神经科学研究所）、神经科学国家重点实验室周嘉伟研究组，中国科学院分子细胞科学卓越创新中心宋昕阳研究组，中国科学院上海有机化学研究所生物与化学交叉研究中心朱正江研究组与上海交通大学医学院附属瑞金医院神经内科陈晟团队合作完成的最新研究论文。最新研究发现，多发性硬化发病过程的两性差异源自肠道上皮细胞：肠道上皮细胞多巴胺D2受体过度激活，可以选择性地在雌性小鼠中改变肠道菌群的组成及其代谢物水平，从而促进多发性硬化的发病。该研究揭示了肠道远程调控中枢神经系统自身免疫性疾病易感性的新机制，为建立具有性别选择性的中枢神经系统自身免疫性疾病干预手段开辟了新途径。科学家们已经知道，肠道微生物群落的改变在自身免疫中起到关键作用，肠道微生物群的失调会促进多发性硬化的发展。然而，个体之间的肠道微生物群组成差异很大，因此医学界尚未建立起具有广泛代表性的“核心微生物群表型”。肠道上皮细胞为胃肠道构筑了一条防线，不仅可以隔绝肠腔及其内容物，还可以整合肠腔内的多种菌群信号，以维持胃肠道正常生理功能。相当一部分多发性硬化患者表现出肠道渗透性的增加，表明肠道上皮细胞可能在疾病进展中发挥作用。另一方面，已有研究指出肠道上皮细胞的多巴胺受体（DA receptor）与多发性硬化的潜在关联。多巴胺受体不仅参与中枢神经系统的运动控制、奖赏、学习和记忆调控等重要过程，还在外周组织和器官中低表达，这其中就包括肠道上皮细胞。多巴胺受体分为D1样和D2样两个亚家族，后者又包含了DRD2、DRD3和DRD4受体。近期的证据表明，多种与多发性硬化性别差异相关的肠道细菌可以产生D2样受体激动剂。结合这些背景，研究团队猜想：肠道上皮细胞多巴胺受体介导了菌群和宿主相互联系，并且这种联系在多发性硬化发病过程中发挥重要作用。为对上述设想予以验证，作者分别构建了在肠道上皮细胞分别特异性敲除多巴胺D2、D3、D4受体的小鼠，同时根据肠道细菌产生大量的多巴胺受体激动剂苯乙胺这一线索，利用实验性自身免疫性脑脊髓炎作为多发性硬化动物模型，观察在上述基因缺失的情况下，小鼠行为学、病理学的变化，并作多组学分析。通过条件性基因敲除等实验方法，作者观察到只有肠道上皮细胞多巴胺受体D2（DRD2），而不是D3和D4基因缺失，可显著缓解多发性硬化小鼠模型发病的严重程度。进一步的研究发现，DRD2敲除的多发性硬化小鼠模型中，肠道溶菌酶等抗菌肽表达量显著减少，发病高峰期肠道菌群组成出现显著的变化，DRD2在多发性硬化小鼠模型的作用是肠道菌群依赖的。通过非靶向代谢学检测和代谢精准分析术 MetDNA，作者鉴定了47种只在雌性小鼠脊髓中存在差异的代谢物。接下来，研究团队分别使用小胶质细胞系和野生型小鼠对所发现的差异代谢物进行筛选，确定了N-乙酰赖氨酸可以在整体动物和体外培养细胞水平显著抑制炎症反应，从而缓解自身免疫性脑脊髓炎的发病。随后的研究进一步探究了N-乙酰赖氨酸抑制炎症的分子机制，发现N-乙酰赖氨酸显著降低了多发性硬化相关小胶质细胞的比例，提高了增殖性小胶质细胞和稳态小胶质细胞的比例。这表明N-乙酰赖氨酸有利于恢复多发性硬化小鼠模型失衡的中枢神经系统免疫稳态。▲在雌性小鼠中，粪便中较高的苯乙胺浓度会引起肠道上皮细胞中的DRD2过度激活，促进溶菌酶和防御素表达量增加。这些过量的抗菌肽，对细菌的杀伤力增强，因此，乳酸杆菌等对溶菌酶敏感的菌种在雌性小鼠体内减少。而乳酸杆菌产生的N-乙酰赖氨酸对小胶质细胞介导的炎症具有很强的抑制作用，是缓解中枢神经系统自身免疫性疾病，如多发性硬化的物质基础之一。（图片来源：研究团队提供）传统观点认为，性激素等在中枢神经系统自身免疫性疾病发病过程中发挥重要作用。本研究显示，肠道的苯乙胺-多巴胺D2受体-溶菌酶信号轴是决定雌性动物或中青年女性群体对多发性硬化发病易感性的重要因素，这是对传统观点的新的延伸和拓展。作者还揭示了肠道-微生物群-脑的相互作用是如何调控中枢神经系统免疫稳态，这一调控方式突出了宿主肠道细胞本身对肠道菌群的核心作用，为发展基于肠道上皮细胞活动调控的脑疾病干预方法提供了新的分子和细胞基础。N-乙酰赖氨酸抑炎作用的发现为研发适用于女性多发性硬化患者的神经炎症治疗方法提供了新的机会。该项工作由彭海蓉博士、邱佳倩、周勤明博士和博士研究生张彧锴在周嘉伟研究员、宋昕阳研究员、朱正江研究员和陈晟教授的指导下完成，课题组的其他成员积极参与，并得到了中国科学院上海营养与健康研究所肖意传、邱菊研究员的大力协助，因此，是众多课题组通力合作的结果。本工作得到国家自然科学基金委员会、中国科学院、科技部、上海市科委/教委、广东省科技厅等的资助。[1] H.R. Peng, J.Q. Qiu, Q.M. Zhou, Y.K. Zhang et al, Intestinal epithelial dopamine receptor signaling drives sex-specific disease exacerbation in a mousemodel of multiple sclerosis, Immunity (2023). DOI: 10.1016/j.immuni.2023.10.016本文来自药明康德内容微信团队，欢迎转发到朋友圈，谢绝转载到其他平台。如有开设白名单需求，请在“学术经纬”公众号主页回复“转载”获取转载须知。其他合作需求，请联系[email protected]。
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