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经历14种化疗、2次干细胞移植，最终她靠这种新疗法实现“完全缓解”！

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▎药明康德内容团队编辑
本文是健康榨知机新栏目“奇愈人生”系列文章，讲述患者和家属参与医学研究的故事。被医学进步改变的人生，有奇迹，也有治愈。
近年来， 免疫调节剂、单克隆抗体、双特异性T细胞衔接抗体和CAR-T细胞疗法等免疫疗法不断创新、发展，已经成为癌症治疗的重要武器，创造了很多“重生”奇迹，让癌症患者看到了“治愈”的希望。
今天，健康榨知机要给大家讲述的，就是一位经历过14种不同化疗和2次干细胞移植，最终被双特异性T细胞衔接抗体疗法改变生命轨迹的多发性骨髓瘤（MM）患者的故事↓↓
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图片来源：药明康德内容团队制图

体内长出“葡萄柚”大小的肿瘤


2014年，48岁的辛迪·布朗（Cindy Brown）和她的丈夫、正在读小学的孩子住在南加州，享受幸福的生活。
辛迪性格开朗、爱好广泛，喜欢运动（散步和普拉提）、烹饪、旅行、室内设计和社交，经常与家人和朋友共度时光。然而，2014年4月的一纸诊断书打断了她的生活。
原来在此之前，辛迪的髋关节和腿部经常出现剧烈疼痛，让她不能入睡、经常在睡梦中醒来。这让她难以忍受，不得不去医院治疗。
医生检查后认为，辛迪患上了退行性椎间盘疾病，椎间盘突出或神经被挤压，这才导致了疼痛，并为她开了一些注射用处方药物。
但经过治疗，辛迪的疼痛不仅没有缓解，还出现了恶化趋势，更加严重。最终，辛迪进行了核磁共振检查（NMRI）。结果显示，她的骶骨长出了一个肿瘤，几乎和葡萄柚一样大。经过进一步的组织活检和其他诊断学检查，她被确诊为多发性骨髓瘤。
这一结果让辛迪感到惶恐、难以接受。“因为在几个月前，我刚做了常规体检，并没有发现健康问题。而且，确诊后医生告诉我，我只剩下大约5年的寿命，而我当时才48岁。这一切都让我难以置信。”辛迪回忆道。

· 科普时间 ·

多发性骨髓瘤是一种以骨髓浆细胞异常增殖为特征的癌症，是血液系统的第二常见恶性肿瘤，约占血液系统恶性肿瘤的10%。

目前，多发性骨髓瘤仍然是一种无法治愈的血液癌症，几乎所有患者会出现复发并且需要接受后续治疗。随着疾病的进展，每次复发的侵袭性增强，而新疗法获得的缓解期逐渐缩短。也就是说，患者越到后期，越容易复发、越难以治疗。
多发性骨髓瘤多发于老年人，患者确诊时的中位年龄接近70岁，常见症状包括：
  • 骨骼损害，主要症状是骨痛，以腰骶部最多见，其次为胸部和下肢。
  • 贫血，是该病的另一常见表现，大多是轻、中度贫血。
  • 肾功能损害，如蛋白尿、血尿、管型尿和急、慢性肾衰竭。
  • 高钙血症，主要症状为食欲缺乏、呕吐、乏力、意识模糊、多尿或便秘等。
  • 感染，免疫力下降，容易发生各种感染。
  • 高黏滞综合征，包括头晕、眩晕、眼花、耳鸣、手指麻木、视力障碍、充血性心力衰竭、意识障碍甚至昏迷。
  • 出血倾向，以鼻出血、牙龈出血和皮肤紫癜多见。
  • 淀粉样变性，常见舌体、腮腺肿大，心肌肥厚、心脏扩大，腹泻或便秘，皮肤苔藓样变，外周神经病变及肝、肾功能损害等。
  • 神经系统损害，出现肌肉无力、肢体麻木和痛觉迟钝等。
  • 髓外浸润，以肝、脾、淋巴结和肾脏多见，也可侵犯口腔及呼吸道等软组织。
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图片来源：123RF

每次复发间隔越来越短

尽管辛迪难以接受这一结果，但她不得不立即开始治疗。她向美国希望之城癌症中心（美国最大的癌症研究和治疗组织之一）的一位专攻多发性骨髓瘤的肿瘤学家寻求治疗建议。
肿瘤学家告诉辛迪，她将进行一个疗程的诱导治疗，即类固醇和化疗的组合。一旦她的各项指标符合干细胞移植标准，将为她进行自体造血干细胞移植。此外，她还将进行骶骨放射治疗以缓解疼痛。
不幸的是，这次诱导治疗并没有起到效果。随后，辛迪又进行了3种不同的化疗，以及1种更强烈的7药联合化疗方案。
最终，辛迪达到了造血干细胞移植的标准，并进行了2次不同类型的干细胞移植，以重建造血及免疫系统。
第1次是自体造血干细胞移植（在化疗前收集干细胞）；第2次是9周后的同种异体造血干细胞移植，干细胞供体来自她的哥哥，他们干细胞匹配率为90%。
不过，干细胞移植后，辛迪的情况并不乐观。
首先是同种异体造血干细胞移植后，她发生了严重的心力衰竭。幸运的是，经过几周的治疗和管理，并没有危及生命。
其次是又出现了几次复发，不仅又进行了9种不同化疗，还加大了单次放疗剂量。而且每次治疗后起到的缓解效果越来越小，每次复发的间隔也越来越短。
2019年年初，辛迪的手臂上又长了一个肿瘤。由于肿瘤对化疗没有反应，所以进行了手术，然后又进行了放疗。
此时，辛迪意识到，如果再复发，那她就没有其他治疗选择了，只能等待死亡。
“就在我绝望的时候，希望之城的肿瘤学家告诉我，他们正在开展一项1期临床试验，评估双特异性抗体——teclistamab（Tecvayli）治疗复发/难治性多发性骨髓瘤的有效性和耐受性，并建议我参加到临床试验中，帮助更多的人。”辛迪说道。

· 科普时间 ·

双特异性抗体与传统单克隆抗体不同，它被设计成与两种不同的抗原结合。双特异性抗体的作用是将两种不同细胞连接在一起，使他们之间产生相互作用。

如果其中一端与T细胞表面的受体结合，另一端连接肿瘤细胞，则有助于将T细胞募集到肿瘤细胞附近，从而激发T细胞杀伤肿瘤细胞。

Teclistamab是一款靶向B细胞成熟抗原（BCMA）的双特异性抗体，同时靶向GPRC5D与CD3分子。其中GPRC5D是表达在多发性骨髓瘤细胞上的靶标，其表达不会随着时间而减少，而CD3则是T细胞受体，与活化T细胞有关。
2022年5月，teclistamab获欧盟委员会（EC）批准，作为单药疗法，治疗复发/难治性多发性骨髓瘤成人患者。这些患者已经接受至少3种前期疗法，包括免疫调节剂，蛋白酶体抑制剂和抗CD38抗体，并且疾病仍然出现进展。
2022年10月，teclistamab获美国食品药品监督管理局（FDA）批准上市，用于治疗复发/难治性多发性骨髓瘤成人患者。这些患者已经接受至少4种以上前期疗法，包括免疫调节剂，蛋白酶体抑制剂和抗CD38抗体。
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图片来源：药明康德内容团队制图

实现完全缓解3年多

2020年3月，经过筛查评估，辛迪符合试验的入组标准，并加入到临床试验中，开始接受teclistamab治疗。
“在那种情况下，能参与到这项临床试验中，对我来说是一个很好的选择，这给了我巨大的希望。我寻找合适的临床试验已经有一段时间了，但一直没有找到。当研究人员通知我可以加入这项临床试验时，我高兴得像一个圣诞节早晨的孩子。”辛迪说道。
在试验的前11天，辛迪在医院接受了递增剂量给药，以确保她能够耐受药物，然后她被转到门诊治疗。
幸运的是，这种新疗法起到了很好的效果，辛迪体内的癌症已处于部分缓解状态。经过一段时间的维持治疗，最终实现了完全缓解。
截止最近一次的检查，辛迪的体内仍没有检测到多发性骨髓瘤相关的标志物。
“这种新的治疗方法与我之前的其他治疗方法都完全不同。尽管在治疗过程中，我确实出现了一些副作用，比如呼吸道感染，但可以通过药物很好地控制。最重要的是，我的生存期达到了9年，比当初医生预测的多了近1倍。而且，我实现了3.5年的完全缓解，这是我获得的最长时间的完全缓解。在其他治疗上，我从来没有完全缓解过这么久。”辛迪说道。
“我非常感谢开发这种免疫疗法的研究人员，多亏了这种新的免疫疗法，让我活得很好，过着正常的生活，我可以做普拉提，和朋友出去聚会，和家人共度时光，去旅行，追求我的爱好。更让我高兴的是，我可以有机会陪着我的孩子长大，不错过他生命中的重要时刻。”

· 科普时间 ·

2022年，teclistamab治疗复发/难治性多发性骨髓瘤的1/2期临床试验结果发表于知名医学期刊《新英格兰医学杂志》（NEJM）。
试验结果显示，在165名接受每周皮下注射teclistamab的复发/难治性多发性骨髓瘤患者中，总缓解率达到63%，值得一提的是，58.8%的患者获得非常好的部分缓解以上的应答，39.4%的患者获得完全缓解以上的应答。
患者获得深度和持久的缓解。中位缓解持续时间达到18.4个月，中位无进展生存期为11.3个月，中位总生存期为18.3个月。
Teclistamab的常见副作用包括发烧、疲劳感、头痛、反胃、腹泻、肌肉和关节疼痛、肺炎（肺部感染）、低血细胞计数。
一些患者还可能出现细胞因子释放综合征。这种情况通常在输注后的第一天发生，可能会危及生命，其症状包括高烧和寒战、肌肉无力、呼吸困难、低血压、心跳过快、头痛。
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图片来源：123RF

抗癌感悟值得分享


实现完全缓解的辛迪，决定成为一名志愿者，希望用她在多发性骨髓瘤、临床试验和各种治疗方面的知识、经验和感悟，帮助更多癌症患者，给他们带来希望。
“首先是要有积极、乐观的生活态度，”辛迪说道，“当我确诊癌症后，我就对自己说‘我要打败它，不管用什么方法’。尽管在癌症治疗过程中会出现一些令人望而生畏的挑战，有很多不确定性。我们会面对很多压力，但保持乐观、积极的心情，可以让我们更好地对抗癌症，应对各种挑战。”
“其次是不要害怕临床试验。我是参与临床试验的倡导者，如果没有人愿意尝试新事物，就没有办法推进科学进步。今天之所以在这里，正是因为一项改变了我疾病轨迹的临床试验。就我个人而言，我强烈建议参与试验，因为这些数据有望使我们接近更长的生存期、更好的生活质量，以及有朝一日可实现的治愈方法！”
“第三是要听取专业人士的建议。我很幸运有一位骨髓瘤专家，不仅为我制定了详细的治疗方案，进行了多种有可能实现缓解的治疗。他还做了大量的研究，并为我提供了临床试验选择，最终实现了癌症完全缓解3年多。”
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参考资料

[1] Philippe Moreau, et al., (2022). Teclistamab in Relapsed or Refractory Multiple Myeloma. N Engl J Med, DOI: 10.1056/NEJMoa2203478.

[2] 中国医师协会血液科医师分会，中华医学会血液学分会,(2022). 中国多发性骨髓瘤诊治指南（2022年修订）.中华内科杂,DOI:10.3760/cma.j.cn112138-20220309-00165.

[3] Cindy Brown: Spending Quality Time with Family, Thanks to Immunotherapy.Retrieved Dec 1,2023,from https://cancerprogressreport.aacr.org/report/survivor-journeys/cindy-brown-spending-quality-time-with-family-thanks-to-immunotherapy/

[4] New Immunotherapy for Multiple Myeloma.Retrieved Dec 1,2023,from https://www.aacr.org/patients-caregivers/progress-against-cancer/new-immunotherapy-for-multiple-myeloma/

[5] Multiple Myeloma and Other Plasma Cell Neoplasms.Retrieved Dec 1,2023,from https://www.aacr.org/patients-caregivers/cancer/multiple-myeloma-and-other-plasma-cell-neoplasms/

[6] What Is Multiple Myeloma? .Retrieved Dec 1,2023,from https://www.cancer.org/cancer/types/multiple-myeloma/about/what-is-multiple-myeloma.html

[7] HealthTree Myeloma Coach Cindy Brown Provides HOPE to Others.Retrieved Dec 1,2023,from https://healthtree.org/myeloma/community/articles/Healthtree-coach-cindy-brown-provides-hope-to-others

[8] Janssen Marks First Approval Worldwide for TECVAYLI®▼(teclistamab) with EC Authorisation of First-in-Class Bispecific Antibody for the Treatment of Patients with Multiple Myeloma.Retrieved Dec 1,2023,from https://www.businesswire.com/news/home/20220822005274/en

[9] Responses to Teclistamab Reported in Early-Phase Trial of Highly Refractory Multiple Myeloma.Retrieved Dec 1,2023,from https://ascopost.com/issues/july-25-2022/responses-to-teclistamab-reported-in-early-phase-trial-of-highly-refractory-multiple-myeloma/

[10] Clinical Trial: A Personal Perspective from Coach Cindy Brown.Retrieved Dec 1,2023,from https://healthtree.org/myeloma/community/articles/clinical-trial-a-personal-perspective-from-coach-cindy-brown

[11] Art exhibit celebrating cancer survivors invites openness to possibilities at South Coast Plaza.Retrieved Dec 1,2023,from https://www.latimes.com/socal/daily-pilot/news/story/2022-08-25/art-exhibit-celebrating-cancer-survivors-invites-openness-to-uncertainty-at-south-coast-plaza

[12] Groundbreaking Science And Common Bonds Keep Multiple Myeloma Patient Moving Forward.Retrieved Dec 1,2023,from https://www.cityofhope.org/orange-county/oc-blog/ps-groundbreaking-science-and-common-bonds

[13] Spending Quality Time with Family, Thanks to Immunotherapy.Retrieved Dec 1,2023,from https://healthtree.org/myeloma/community/articles/cindy-brown-immunotherapy-story

[14] 葛均波，徐永健，王辰.内科学[M].第9版.北京：人民卫生出版社，2018.

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