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肠道承担了处理食物的重要工作，因此每天也会接触到大量外来的物质，这也让肠道上皮组织拥有了多种类型的细胞，它们有的参与营养吸收，有的负责清除废物，还有些则具有屏障保护功能。
而肠道肿瘤的细胞组成类型同样复杂。过去一些研究发现，与健康肠道组织类似，结直肠癌中同样存在一些具有干细胞特性的上皮细胞。这些细胞不仅不会阻止肿瘤发展，反倒促进了肿瘤的存活，它们对结直肠癌细胞的复制和发展很关键。
除此之外，结直肠癌的微环境中还存在丰富的成纤维细胞，而根据临床观察的数据，肿瘤中成纤维细胞数量越多，与更差的结直肠癌生存率有关，并且患者往往对化疗手段更加不敏感。不过，科学界仍不清楚为何肿瘤中健康细胞多，会让癌细胞更加耐药。在《细胞》背靠背两篇论文中，来自伦敦大学学院癌症研究所的科学家揭示了这种异常现象背后的原因，他们发现当健康细胞存在时，癌细胞能够从快速生长状态转变成缓慢生长状态，这种转变可以逃避化疗药物的攻击，因为化疗药物主要针对增殖过快的细胞发挥作用。其中一项研究对超过1000个体外培养的小鼠结直肠肿瘤微模型进行了单细胞测序分析，这些模型会受到不同的条件调控，包括致癌突变、成纤维细胞、信号抑制剂等。作者想观察不同条件下，肿瘤会产生哪些适应性变化。分析的结果显示，结直肠癌存在不同的生长速度状态，其中致癌突变与成纤维细胞作用相反，致癌突变增加会使得肿瘤生长更快，而成纤维细胞会使肿瘤生长更慢，主要是由于成纤维细胞将肿瘤中带有干细胞特性的上皮细胞转变成了缓慢复制状态。▲研究确认成纤维细胞会影响肿瘤生长速度（图片来源：参考资料[2]）有人可能会认为肿瘤生长变慢不是好事吗？但研究强调，这种速度变慢并不会清除掉肿瘤，也不是抑制肿瘤生长，反而会让它们逃过化疗药物的追杀，是肿瘤一种以退为进的生存之道。第二项研究中，作者将这一结果推广到了人类样本中，他们以结肠癌患者捐献的组织为基础构建了2500多个肿瘤微模型，这一次他们想看看肿瘤本身和微环境会如何影响化疗的效果。结果显示，患者的年龄和特定的肿瘤突变似乎并不会影响肿瘤对化疗药物的反应，真正影响化疗效果的还是肿瘤的生长速度，一般成纤维细胞更多的模型中，肿瘤生长速度更慢，对化疗就更不敏感。▲肿瘤生长变慢会使化疗药物失效（图片来源：参考资料[3]）研究者指出，这种缓慢生长状态通常会出现在肠道受损组织中，对追求快速扩张的癌细胞还是非常罕见的。成纤维细胞改变癌细胞的状态，这一过程可能在数小时内就能完成，这也预示着这很可能是癌细胞进入防御药物的一种策略：牺牲生长速度但不至于死亡。如何在化疗开展前后让癌细胞保持快速增长状态，可能也是增加化疗效率的潜在方向。[1] Why presence of healthy cells enables cancer to resist treatment. Retrieved December 7, 2023 from https://www.eurekalert.org/news-releases/1009988?[2] An oncogenic phenoscape of colonic stem cell polarization. Cell (2023). DOI: 10.1016/j.cell.2023.11.004[3] Trellis tree-based analysis reveals stromal regulation of patient-derived organoid drug responses. Cell (2023). DOI: 10.1016/j.cell.2023.11.005本文来自药明康德内容微信团队，欢迎转发到朋友圈，谢绝转载到其他平台。如有开设白名单需求，请在“学术经纬”公众号主页回复“转载”获取转载须知。其他合作需求，请联系[email protected]。
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