▎药明康德内容团队编辑对于广大糖尿病患者来说，使用胰岛素是维持血糖稳定的重要治疗手段。但每天频繁皮下注射也给患者的日常生活带来了极大困扰。由于胰岛素的治疗窗口较为狭窄，胰岛素的注射量、注射时间等通常都需要严格遵循医嘱，若使用不当，血糖值急剧下降，容易造成低血糖，发生安全风险。设计新型的胰岛素递送体系，降低注射频率，同时提高调节血糖的能力，无疑将帮助糖尿病患者大大提高生活质量。葡萄糖响应性胰岛素制剂或器件就是一种思路，它可以模拟人体胰岛β细胞感知血糖波动的功能，对胰岛素的释放进行动态调节，在高血糖时快速释放胰岛素，低血糖时缓慢释放胰岛素，从而维持血糖稳定。
然而，如何在单次给药后较长时期内，既能实现胰岛素的快速释放以应对餐后的血糖升高，又能维持基础胰岛素的缓慢释放以调节空腹时血糖的稳定，是亟待进一步研究和探索的目标。日前，浙江大学药学院、浙江大学附属邵逸夫医院、浙江大学金华研究院顾臻教授和王金强研究员团队开发的一种长效智能胰岛素，为实现这一目标迈进了重要一步。根据研究团队发表在《自然》子刊Nature biomedical engineering上的论文，这种长效智能胰岛素在糖尿病小鼠和小型猪模型中均显示出良好的血糖响应的胰岛素长期释放特性，可实现对于血糖的智能调控。
这种长效智能胰岛素是一种基于苯硼酸的葡萄糖响应性胰岛素复合物，由葡萄糖酸修饰的重组人胰岛素（Glu-insulin）与4-羧基-3-氟苯硼酸（FPBA）修饰的聚赖氨酸（PLL-FPBA）紧密结合而成。在正常血糖条件下，强大的静电相互作用和苯硼酸-二醇络合作用，使复合物缓慢持续释放少量胰岛素，从而维持基础血糖的稳定。而在高血糖状态下，葡萄糖与FPBA部分的结合会降低PLL-FPBA的正电荷密度，并同步解构苯硼酸酯键，从而降低Glu-insulin与聚合物之间的作用力，促使胰岛素快速释放，进而将血糖调节回到正常范围。
▲复合物形成与胰岛素糖响应释放示意图（图片来源：研究团队提供）研究团队在链脲佐菌素诱导的1型糖尿病小鼠和小型猪模型中，验证了这种复合物具有被高血糖刺激而释放胰岛素的能力。实验结果显示，皮下注射一次，糖尿病动物可以维持一周的正常血糖，没有低血糖的症状发生。值得注意的是，该复合物可抵抗纤维囊的形成，具备良好的生物相容性，这有利于胰岛素从复合物储库的长期释放，并保证了该复合物长期使用的安全性。
▲糖尿病小猪经长效智能胰岛素制剂治疗的血糖水平变化及复合物颗粒荧光图片（图片来源：研究团队提供）
美国糖尿病学会前科学主席、论文合作者John Buse教授评价说：“这是新型胰岛素研发领域令人激动的重要突破，几十年来人们一直在追寻如何让胰岛素使用更方便和安全的方法。”“目前在基于猪的大动物模型实验结果显示，这种创新制剂显示出长效且智能响应血糖变化的胰岛素释放特性。”顾臻教授表示，团队正在积极推进临床试验的申报，在未来有望实现注射一次胰岛素可动态平稳控制血糖一周甚至更长时间。参考资料：
[1] Zhang, J., Wei, X., Liu, W. et al. Week-long norm glycaemia in diabetic mice and minipigs via a subcutaneous dose of a glucose-responsive insulin complex. Nat. Biomed. Eng (2023). https://doi.org/10.1038/s41551-023-01138-7
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