克服黑色素瘤免疫治疗耐药性，中国科学家发现全新靶点

▎药明康德内容团队编辑（来源：中国科学院上海药物研究所）

肿瘤微环境（TME）是指由肿瘤细胞、免疫细胞等多种细胞与各种信号分子所构成的复杂生态系统，并随着肿瘤进程发生变化。免疫检查点抑制剂如PD-1/PD-L1抗体通过恢复肿瘤杀伤性CD8⁺T细胞功能，提高肿瘤微环境中CD8⁺T细胞数量与活性，从而提高机体免疫监察能力发挥抗肿瘤效应。尽管这种治疗方式使得部分病人能够获得长期生存受益，在肿瘤治疗领域取得了成功，但是肿瘤病人肿瘤微环境复杂多变的特性常常导致肿瘤浸润的CD8⁺T细胞数量不足或丧失活性，从而使超过70%的肿瘤病人无法有效响应免疫检查点疗法，即对免疫检查点抑制剂产生了先天性耐药或者获得性耐药。由于免疫检查点疗法的耐药性问题极大地限制了该疗法的临床应用，如何克服免疫检查点抑制剂耐药性问题成为肿瘤免疫研究的热点问题。

为了发现能够调节肿瘤微环境中CD8⁺T抗肿瘤免疫的新靶点，为克服免疫检查点抑制剂耐药性提供新的策略与思路，中国科学院上海药物研究所研究员罗成团队联合哈尔滨工业大学副教授刘川鹏团队，发展了基于转录组数据预测肿瘤免疫调控靶标的计算生物学方法，并发现精氨酸甲基转移酶1（PRMT1）是调控黑色素肿瘤微环境中CD8⁺T细胞浸润与活化的新靶标，且实验室自主研发的PRMT1小分子抑制剂能够显著提高肿瘤微环境中CD8⁺T细胞的数量与活性，抑制肿瘤生长并提高耐药黑色素瘤对PD-1抗体治疗的敏感性。相关研究成果近期在线发表在《癌症研究》（Cancer Research）上。

在最新研究中，团队综合表达了差异、生存分析、CD8⁺T细胞相关性分析、免疫活细胞杀伤性评分（CYT）等序贯筛选，发展了肿瘤杀伤性T细胞调控靶标预测的计算生物学方法，并基于TCGA数据库469位黑色素瘤患者基因表达谱进行分析和筛选，发现了抑制黑色素肿瘤微环境内CD8⁺T细胞浸润与激活的潜在新靶标PRMT1。团队经过进一步动物水平功能评价，确证了PRMT1敲除显著降低同系免疫完整小鼠上黑色素肿瘤内的CD8⁺T细胞数量和IFNγ⁺CD8⁺T比例，延缓肿瘤生长，而在免疫缺陷荷瘤小鼠上PRMT1敲除对肿瘤生长的抑制作用显著降低。同系免疫完整小鼠模型上，CD8⁺T细胞中和抗体显著降低了PRMT1敲除的肿瘤生长抑制作用。研究表明敲除黑色素细胞内源PRMT1能够增加肿瘤组织内CD8⁺T细胞与活性，并以CD8⁺T细胞依赖的方式发挥显著的抗肿瘤效应。

▲PRMT1抑制黑色素瘤微环境中T细胞的浸润与激活（图片来源：原始论文[1]）

结合转录组与染色质免疫共沉淀组分析，机制研究发现敲除黑色素细胞内PRMT1能够降低DNA甲基转移酶1（DNMT1）基因的增强子区域H4R3me2a与H3K27ac修饰水平，抑制增强子活性，降低DNMT1的转录表达。下调的DNMT1进一步激活了肿瘤细胞内逆转录病毒元件（ERV）的转录表达，并促进ERV来源的双链RNA（dsRNA）在细胞质内累积，进而激活dsRNA识别通路与I型干扰素通路，最终促进I型干扰素下游的TH1型趋化因子CXCL9/10/11的表达。TH1型趋化因子被报道能够有效招募CD8⁺T细胞至肿瘤组织内部并促进CD8⁺T细胞的激活。该研究阐明了PRMT1调控黑色素肿瘤微环境内CD8⁺T细胞浸润与激活的表观遗传分子机制。

运用自主开发的PRMT1的抑制剂DCPT1061，研究团队评估了PRMT1抑制剂联合免疫检查点抑制剂PD-1抗体在低免疫原性、PD-1抗体治疗不响应的黑色素肿瘤模型中的抗肿瘤效应。结果表明，在对免疫检查点抑制剂治疗原发性耐药的B16-F10黑色素肿瘤上，PRMT1抑制剂DCPT1061增加肿瘤浸润CD8⁺T细胞的数量与活性，提高耐药黑色素瘤对PD-1抗体治疗的敏感性。

▲PRMT1调控DNMT1-ERVs-dsRNA-IFNs信号通路模式图（图片来源：原始论文[1]）

综上所述，该研究开发了肿瘤杀伤性T细胞调控靶标预测的计算生物学方法，发现了PRMT1是黑色素肿瘤微环境CD8⁺T细胞浸润和活性调控的重要靶标，阐明了表观修饰酶PRMT1参与CD8⁺T细胞相关肿瘤免疫调节的全新功能与表观遗传分子机制，提示了PRMT1抑制剂在肿瘤免疫治疗、克服免疫检查点抑制剂耐药方面的应用前景。

参考资料：

[1] 上海药物所等发现靶向抑制PRMT1可调控CD8+T细胞抗肿瘤免疫克服黑色素瘤免疫治疗耐药. Retrieved December 6, 2023 from http://www.cas.ac.cn/syky/202312/t20231205_4990286.shtml

原始论文：

[1] Tao et al., PRMT1 inhibition activates the interferon pathway to potentiate antitumor immunity and enhance checkpoint blockade efficacy in melanoma. Cancer Research (2023). https://doi.org/10.1158/0008-5472.CAN-23-1082