避免这类息肉发展为恶性肿瘤，新研究发现降血脂药就有预防效果

▎药明康德内容团队编辑

结直肠癌是全球第三大常见的恶性肿瘤，晚期的预后仍然很差。好在通过定期筛查，结直肠癌是有机会在早期就被发现并进行医治的，甚至可以防患于未然，在还处于癌前病变状态时就发现并切除，预防其进一步发展为侵袭性结直肠癌。

结直肠癌主要起源于两种组织学上可识别的癌前病变状态：传统腺瘤和锯齿状病变。大约15%~30%的结直肠癌通过锯齿状途径发展而来，以无蒂锯齿状息肉（SSL）为主。然而相比于腺瘤性息肉，锯齿状息肉由于其形状扁平，肠镜检测时容易漏诊，通过内镜完全切除也更有挑战。

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为了研究这类较难检测的结肠锯齿状病变，威尔康奈尔医学院（Weill Cornell Medicine）的研究人员构建了一种小鼠模型。根据先前的工作，他们确认两种非典型蛋白激酶（aPKC）水平偏低是锯齿状转移性结直肠癌的关键驱动因素，因此研究团队设计了肠道内壁缺乏aPKC酶的小鼠，这些小鼠可以模拟无蒂锯齿状息肉的发生并发展为侵袭性肿瘤。

借助这种动物模型，研究人员发现，锯齿状病变及其发展形成的肿瘤在很大程度上取决于胆固醇的增加。在这些小鼠的肿瘤中，甚至在刚开始出现SSL的肠道组织中，他们都观察到了胆固醇的合成发生显著上调，表明胆固醇很可能是这类肿瘤发展的早期驱动因素。

进一步分析显示，aPKC酶的缺失会导致转录因子SREBP2的激活，而这种转录因子会打开胆固醇的生成。研究人员检测了人类患者的结直肠息肉和肿瘤样本，结果与小鼠中的这些发现相一致。

▲免疫荧光成像显示，高胆固醇人类锯齿状结直肠癌中，高度侵袭性的肿瘤细胞（绿色和紫红色所示）中aPKC为阴性，促进胆固醇生物合成的主要酶（绿松石色）在细胞核中积累（图片来源：参考资料[2]；Credit：Anxo Martinez-Ordoñez）

这些发现启发了研究人员通过降低胆固醇来预防和治疗锯齿状息肉的发生和发展。研究人员测试了两种常用的胆固醇合成阻断药物，包括治疗高脂血症广泛使用的阿托伐他汀。他们在SSL模型小鼠较为年轻时给予药物治疗，无论是结肠锯齿状息肉还是后来由息肉发展形成的肿瘤，发生发展速度都显著降低；即便还有少数形成了恶性肿瘤，恶性程度也低于未用他汀药物治疗的小鼠。

研究人员指出，使用他汀类药物预防结直肠癌的发病或死亡，过去虽有多项临床试验，但没有一致的结论。现在，新的研究结果表明，靶向胆固醇很可能只特异性地对这类源于锯齿状息肉的结直肠有预防效果。

相关结果近日发表于《自然-通讯》。“目前，结肠锯齿状息肉在内镜检查中被早期发现时会被切除，患者的愿望是此后不会再复发。”论文共同通讯作者Jorge Moscat教授说，“未来，我们希望用一种更积极的方法来预防它的发展，避免出现更难治疗、极具侵袭性的癌症。”研究团队表示，接下来希望在切除锯齿状结直肠息肉的患者中开展一项降低胆固醇的干预性临床试验。

参考资料：

[1] Yu Muta et al., Enhanced SREBP2-driven cholesterol biosynthesis by PKCλ/ι deficiency in intestinal epithelial cells promotes aggressive serrated tumorigenesis. Nature Communications (2023) Doi: https://doi.org/10.1038/s41467-023-43690-5

[2] Cholesterol-lowering therapy may hinder aggressive type of colorectal tumor. Retrieved Dec. 19, 2023 from https://www.eurekalert.org/news-releases/1011043