不只降低“坏胆固醇”！9款降脂新药助力血脂达标

▎药明康德内容团队编辑

高胆固醇血症是缺血性心脏病和相关死亡的主要危险因素，而低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C，俗称“坏胆固醇”）是血脂异常管理的主要目标。尽管流行病学和临床研究数据已证实，高危和极高危患者降低“坏胆固醇”水平大有裨益，但真实世界数据也提示，仅有部分患者“坏胆固醇”可降低到目标水平，且最近指南对于目标水平的限定似乎也更为严格。

此外，我们仍需认识到即使将“坏胆固醇”降低到极低水平，也并不能完全消除心血管疾病风险。事实上，所有含载脂蛋白B（ApoB）的脂蛋白，包括但不限于低密度脂蛋白、脂蛋白（a）[Lp(a)]，这些脂蛋白体积小到足以穿透动脉壁，可能引起动脉粥样硬化形成，增加“坏胆固醇”水平，升高剩余脂质相关心血管疾病风险。

因此，治疗高脂血症的新策略应在降低“坏胆固醇”水平的同时，提高患者依从性，降低其他含有ApoB的脂蛋白残余风险。随着现代医学的进步，开发新的生物标志物和化学疗法以靶向脂质代谢中特定途径也成为可能。在此背景下，靶向前蛋白转化酶枯草杆菌蛋白酶/ kexin 9型（PCSK9）或口服给药阻断Lp(a)应运而生。

近日，European Heart Journal发表观点性文章，阐述了降脂领域PCSK9抑制剂和Lp(a)抑制剂治疗策略的进展，以期为临床降脂治疗提供参考。

截图来源：European Heart Journal

除了他汀类药物和依折麦布外，新疗法扩大了降脂疗效。通过单克隆抗体或基因沉默抑制PCSK9，均可有效降低“坏胆固醇”水平。PCSK9抑制剂通过结合PCSK9，拮抗PCSK9对低密度脂蛋白受体（LDLR）的降解，增加肝脏LDLR对LDL的结合、摄取和利用，而他汀类药物是通过竞争性抑制羟甲基戊二酰辅酶A（HMG-CoA）还原酶而抑制胆固醇合成，不仅上调LDLR活性，还增加了PCSK9水平，在一定程度上削弱了他汀降低“坏胆固醇”水平的作用。因此，PCSK9抑制剂对已使用他汀类药物治疗的患者效果更好。

相关临床研究已证实了PCSK9抑制剂降脂疗法的效果（基因沉默抑制PCSK9的数据尚未公布），且给药频率在每2周至每6个月一次。从临床实践来看，接受皮下注射方式的患者，更偏向于给药频率低的治疗方式，且对于每日使用他汀的依从性有所下降。未来将口服PCSK9抑制剂与他汀类药物/其他降脂药联用，可能是具有前景的研究方向。

“首个”进入Ⅲ期临床研究的口服PCSK9抑制剂为MK-0616，MK-0616是一种与PCSK9结合并抑制PCSK9与LDL受体相互作用的大环肽，旨在通过与目前获批的注射型PCSK9抑制剂相同的生物学机制降低LDL-C，但以每日片剂形式给药。Ⅱb期临床试验结果显示，与服用安慰剂的患者相比，每日服用MK-0616（30 mg或18 mg）的患者LDL-C水平降低了近60%。基于此，MK-0616进入“CORALreef”临床试验，以评估其在治疗家族性高胆固醇血症的疗效和安全性。

▲靶向PCSK9和脂蛋白（a）的不同药物（图片来源：参考文献[1]）

目前，尚无获批特定用于降低Lp(a)的药物。现行指南建议，在Lp(a)水平升高的个体，应早期开展风险因素管理，而对于Lp(a)水平极高且患有进行性心血管疾病的患者，即使已经开展风险因素管理，也应考虑额外控制脂蛋白水平。

包括反义寡核苷酸（pelacarsen）和两种小干扰RNA（olpasiran和zerlasiran）在内的疗法，目前正处于临床试验阶段。Pelacarsen的2b期临床试验数据显示，98%的患者在接受pelacarsen治疗后，Lp(a)水平降低到50 mg/dL以下。目前正在Lp(a)HORIZON试验中评估该药物疗效和安全性，该试验是一项全球性、双盲、安慰剂对照的关键性3期试验，已完成共8323位受试者的入组，预计2025年会有数据。

Zerlasiran旨在沉默LPA基因，从而降低Lp(a)水平，有望降低心脏病、心肌梗死和中风的风险。1期临床试验数据显示，在zerlasiran皮下给药两次后的90天内，患者的Lp(a)水平与基线相比明显降低，降幅高达99%。在201天（治疗期结束）时，患者的Lp(a)水平仍比基线低约90%。Olpasiran在海外正处于3期临床试验中，Ⅱ期临床试验结果显示，伴有动脉粥样硬化性心血管疾病且Lp(a)水平超过150 nmol/l的患者接受olpasiran治疗（75 mg或更高剂量），36周后Lp(a)水平显著下降超过95%，几乎所有接受olpasiran治疗的患者Lp(a)水平均低于125 nmol/l，恢复到了正常水平！

除此之外，口服给药的小分子Lp(a)抑制剂muvalaplin也带了具有希望的结果。muvalaplin通过阻断apo(a)-apo B100相互作用，同时避免与同源蛋白纤溶酶原（plasminogen）的相互作用，抑制Lp(a)形成。此前公布的研究结果显示，muvalaplin每日一次给药14天后，Lp(a)水平降低可高达65%，但未降低纤溶酶原活性，且无严重的不良反应。

2023年，降脂疗法获得了长足的进步，但也仍需要更长的随访和更大规模的临床试验来佐证这些疗法的有效性、耐受性和安全性，特别是对心血管结局的影响。展望未来，降脂治疗策略或已具雏形，未来有待研究人员进一步评估这些策略对患者的益处，以及不同疗法之间如何联用增强降脂疗效，造福更多患者。

点击文末“阅读原文/Read more”，即可访问European Heart Journal官网阅读完整论文。

参考资料

[1] Norata GD, Tokgözoğlu L. Oral strategies to target proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 and lipoprotein(a): the new frontier of lipid lowering. Eur Heart J. 2023 Nov 8:ehad682. doi: 10.1093/eurheartj/ehad682. Epub ahead of print. PMID: 37947270.

[2] Silence Therapeutics Announces Positive Topline Results from Phase 1 Multiple Dose Study of Zerlasiran in Subjects with High Lipoprotein(a) and Stable Atherosclerotic Cardiovascular Disease. Retrieved November 1, 2023, from https://www.businesswire.com/news/home/20231101637440/en

免责声明：药明康德内容团队专注介绍全球生物医药健康研究进展。本文仅作信息交流之目的，文中观点不代表药明康德立场，亦不代表药明康德支持或反对文中观点。本文也不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。

版权说明：本文来自药明康德内容团队，欢迎个人转发至朋友圈，谢绝媒体或机构未经授权以任何形式转载至其他平台。转载授权请在「医学新视点」微信公众号留言联系。

如有其他合作需求，请联系[email protected]

分享，点赞，在看，传递医学新知