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近期的《自然》介绍了脑科学领域的重大进展，美国国立卫生研究院脑科学计划-细胞普查联盟（BICCN）的多篇论文共同全面展示了迄今最详细的小鼠全脑细胞图谱，解析了小鼠完整大脑数千种细胞类型的海量信息。
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其中，加州大学圣地亚哥分校的任兵教授领导团队发表论文“Single-cell analysis of chromatin accessibility in the adult mouse brain”，绘制了完整的成年小鼠（Mus musculus）全脑候选顺式调控元件（candidate cis-regulatory elements, cCREs）的图谱。这份全新的表观遗传图谱不仅大幅拓展了对小鼠脑部基因调控程序的认识，还能帮助我们更好地理解在特定疾病类型中受影响的细胞类型，为更精准的治疗奠定基础。
单细胞转录组学研究已经在整个大脑中确定了数千种不同的细胞类型，每种细胞都具有独特的结构与功能。对这些细胞类型空间分布与功能连接的认识，将有助于理解神经回路与基因通路，并推动神经系统疾病的疗法开发。然而，一个长期未解决的问题是，基因调控程序是怎样塑造出不同细胞类型的？要解决这个问题，科学家们需要更深入地理解负责各细胞类型基因表达模式的顺式调控元件（CREs）。为此，任兵教授团队首先利用单核染色质开放测序（single-nucleus assay for transposase-accessible chromatin followed by sequencing, snATAC-seq）从小鼠全脑的117个解剖切片中，获取了230万个脑细胞的染色质可及性数据。这些解剖切片涵盖了新皮质、嗅球、海马结构、纹状体、脑皮质、杏仁核、丘脑、下丘脑、中脑、桥脑、髓质和小脑。随后，研究团队利用团队近期开发的表观遗传分析技术SnapATAC2，从上述数据中分析、绘制出成年小鼠脑部候选顺式调控元件（cCREs）的综合图谱。这份图谱包含了约100万个cCREs在1482个脑细胞群体中的染色质可及性信息。与之前该团队的研究工作（An atlas of gene regulatory elements in adult mouse cerebrum, Nature 2021）相比，新增了超过44万个cCREs的注释。▲小鼠全脑的染色质可及性单细胞测序（图片来源：参考资料[1]）与人类基因组序列的对比分析表明，58% cCREs呈现出保守性。进一步，与近期该团队发表的人类大脑表观图谱（A comparative atlas of single-cell chromatin accessibility in the human brain, Science 2023）进行同源比对，22% cCREs可以对应到人脑中的cCREs。而小鼠特异性的cCREs（尤其是从皮层兴奋性神经元亚群中鉴定出的）高度富集在转座因子（transposable elements, TEs）中，表明TEs在新的调控程序和神经元多样性诞生中的潜在作用。“小鼠与人类在神经系统的基因调控程序保守性，使得我们能更为精准地创建人类神经系统的小鼠模型，从而加速我们对相关疾病机制的深入理解及探索潜在疗法，”对于小鼠cCRE的保守性，任兵教授团队介绍道，“这些保守的调控程序还可以帮助我们进一步注释人类基因组，特别是占据90%以上的非编码区域，并理解它们的调控机制。近些年来，全基因组关联分析表明，人类许多遗传疾病（如神经精神障碍）的DNA变异区大多位于这些非编码区域，并可能干扰顺式调控元件，影响基因调控程序，从而引发疾病。对非编码区的注释和机制阐释因此显得格外重要。”最后，研究团队推断了超过260个小鼠脑细胞亚型中的基因调控网络，并训练深度学习模型，通过DNA序列预测不同脑细胞类型中cCRE的活性。该研究结果为分析小鼠和人类大脑中的细胞类型特异性的基因调控程序奠定了重要基础。对于此次小鼠全脑图谱的系列成果，任兵教授团队总结道，该图谱为理解人类大脑功能和疾病机制提供了重要的数据基础：“例如对于人类神经系统回路的刻画，小鼠中绘制的大脑结构和神经元关联，可以外推以理解人脑中类似的结构；对于人类神经系统疾病的机制，也可以应用当前的小鼠全脑图谱，结合全基因组关联分析和保守性候选顺式调控元件，进行分析和推断。”任兵教授为论文通讯作者，祖松鹏博士、李洋博士与王康利博士为论文共同第一作者。[1] Zu, S., Li, Y.E., Wang, K. et al. Single-cell analysis of chromatin accessibility in the adult mouse brain. Nature 624, 378–389 (2023). https://doi.org/10.1038/s41586-023-06824-9本文来自药明康德内容微信团队，欢迎转发到朋友圈，谢绝转载到其他平台。如有开设白名单需求，请在“学术经纬”公众号主页回复“转载”获取转载须知。其他合作需求，请联系[email protected]。
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