你能闻出多少种气味？嗅觉的未解之谜，《自然》研究有了全新发现

▎药明康德内容团队编辑

2004年，诺贝尔生理学或医学奖授予了两位研究嗅觉原理的科学家Linda Buck和Richard Axel，他们发现，我们的鼻子之所以能识别成千上万种不同的气味，是因为DNA中有成百上千个基因为嗅觉神经元编码了气味传感器，即嗅觉受体（olfactory receptor）。

更有趣的是，科学家们发现，每个嗅觉神经元只表达单一的一种受体，但一个嗅觉受体能结合一组气味分子，一种气味分子也能激活多个嗅觉受体。于是，通过嗅觉受体和气味分子的“组合编码”，理论上我们能区分出的气味可以多达几万亿种。

图片来源：123RF

但在这种感官奇迹背后，有一个始终未被解开的谜题：在成千上百个嗅觉受体基因中，鼻子里的每一个嗅觉神经元是怎么挑选和确定它要表达哪一种嗅觉受体的？

日前，在顶尖学术期刊《自然》发表的一篇论文中，哥伦比亚大学Zuckerman研究所的科学家利用多种前沿的单细胞基因组学技术，首次提出了一种以RNA分子为主角的新机制。

研究人员收集了大量小鼠嗅觉细胞，针对它们的细胞核展开了单细胞分析。在每个细胞发育为成熟嗅觉神经元的过程中，上千个嗅觉受体基因在细胞核内展开了激烈的竞争——毕竟最后的赢家只有一个，成为决定该神经元气味敏感性的获胜者。

而在从DNA分子（基因）到蛋白质（嗅觉受体）的过程中，RNA是中间分子。但新研究发现，RNA分子在确定嗅觉受体表达的过程中，发挥的基因调控作用要比过去以为的更复杂，RNA甚至可以影响基因组的结构，以便细胞专心表达其中一个嗅觉受体基因，同时关闭所有其他嗅觉受体基因。

▲细胞核内的基因组示意图，不同颜色标记了不同的染色体，右图显示了嗅觉受体基因在基因组的位置（图片来源：参考资料[2]；Credit：Stavros Lomvardas实验室/Zuckerman研究所）

“基因组在细胞核中具有一定的空间组织，当涉及到细胞要将哪些基因表达为蛋白质时，基因组的结构变化至关重要。”论文第一作者、博士生Ariel Pourmorady强调说。

这种基因组结构变化在嗅觉神经元的成熟过程中同样重要。研究人员发现，起初这些细胞的基因组有多个表达中心，调控受体基因表达的分子和复合物汇聚在多个受体基因的周围。随后，RNA将相互竞争的嗅觉受体基因筛选为唯一的一个，由数量最高的RNA获胜，其中心的受体基因表达量急剧上升。

▲由RNA介导的多中心竞争表达示意图（图片来源：参考资料[1]）

获胜的RNA分子不仅支持己方DNA的表达，它还会“狡猾”地绕到其他几个表达中心，导致该处的基因组结构发生变化，最终关闭其他受体基因的表达。用研究人员在论文中的话说，“嗅觉受体的基因选择由多染色体增强子中心介导，该中心激活单个嗅觉受体的转录，然后根据嗅觉受体翻译作为反馈，将这种选择稳定下来。”

当逐渐看清细胞核内的分子和基因组的细节，研究人员感叹，这一幕如同科幻电影。

参考资料：

[1] Pourmorady, A.D., Bashkirova, E.V., Chiariello, A.M. et al. RNA-mediated symmetry breaking enables singular olfactory receptor choice. Nature (2023). https://doi.org/10.1038/s41586-023-06845-4

[2] A trillion scents, one nose. Retrieved Dec. 25, 2023, from https://www.eurekalert.org/news-releases/1029364