▎药明康德内容团队编辑
2023年，中国创新药领域不乏亮点，以肿瘤治疗领域为首的获批1类创新药数量、对外授权合作事件数量均创下新高。而在产业进展的背后，源自高校实验室的前沿基础突破为未来的药物与疗法奠定了基础。2023年，中国团队发表于CNS（Cell、Nature、Science期刊）的生物医学领域（非新冠）研究论文数量创下近4年来新高，其中多项进展为癌症、神经系统疾病等难解疾病拓展了理论认知，并且有望为细胞与基因疗法（CGT）、免疫疗法、多肽药物等方向带来创新性疗法。接下来，我们将盘点2023年度具有疾病治疗前景的重磅CNS论文，从前沿进展中见证疾病治疗的下一个未来。近年来，细胞与基因疗法代表了新分子与新疗法领域蓬勃发展的新方向。2023年，CGT已经成为获得融资事件最多的分子类型之一。而在中国高校的实验室中，发表于CNS正刊的两项代表性研究分别为细胞及基因疗法奠定了重要基础。其中一篇《细胞》论文，中国科学院深圳先进技术研究院路中华/戴辑/鲍进团队合作，研发出一种有望治疗帕金森病的全新基因治疗策略。作者构建出一种腺相关病毒载体，其能够激活大脑中表达多巴胺受体1的神经元，从而促进运动。在猕猴实验中，该疗法已经能改善帕金森病导致的运动相关症状，并且起效更迅速、更持久。另一项发表于《自然》的研究，则是揭开了能够杀伤癌细胞的γδ T细胞的免疫识别之谜。清华大学张永辉团队发现了磷抗原促进两种蛋白在靶细胞内部紧密结合，进而激活γδ T细胞的机制。这一发现解释了γδ T细胞的“超强”免疫监视能力，同时推动了基于γδ T细胞的TCR-T细胞疗法发展。多项CNS子刊研究也介绍了CGT领域的最新科研进展：中国科学院动物研究所刘光慧团队与合作者分别设计了用于逆转心脏衰老、关节衰老的基因疗法策略；同样是以逆转衰老为目标，四川大学华西医院赵旭东团队开发了靶向NKG2D配体的CAR-T疗法；浙江大学王本/张进团队设计了新型巨噬细胞免疫疗法，在治疗实体瘤方面取得突破。在创新药中，抗肿瘤是最活跃的治疗领域，占据了获批1类创新药物的半壁江山。而在今年的学术期刊中，我们同样看到多篇涉及肿瘤机制与疗法的全新进展。其中，肿瘤免疫治疗是进展最为集中的方向。肿瘤免疫疗法已经成为革命性的抗癌疗法，但目前仍有相当比例的肿瘤患者对这类疗法没有应答。克服这一障碍也成为肿瘤免疫研究的热点问题。在一篇《自然》论文中，复旦大学罗敏/卢智刚/高海团队和中国科学院分子细胞科学卓越创新中心赵允团队合作，从一类一类参与肿瘤进展的细胞——多形核髓系来源的抑制细胞中，找到了特异性高表达的的肿瘤免疫抑制受体CD300ld。而阻断CD300ld展现出很好的治疗潜力，为肿瘤免疫治疗提供了全新的理想候选靶点。在其他与肿瘤免疫治疗相关的研究中，北京大学张泽民团队与中国科学技术大学彭慧团队在《细胞》论文中发现了富集于肿瘤微环境中、杀伤功能异常的自然杀伤（NK）细胞亚类，为更有效的肿瘤免疫治疗提供支持；中山大学宋尔卫和苏士成团队在不久前的《自然》论文中发现了肿瘤特异性环状RNA诱导肿瘤免疫应答的机制，为肿瘤免疫治疗提供了潜在的疫苗策略。此外，同济大学袁健团队在本周的《细胞》论文中发现，肿瘤细胞代谢中产生的乳酸通过诱导关键蛋白的乳酸化修饰，帮助肿瘤细胞躲避化疗药物的杀伤，从而导致化疗耐药。这项年末重磅发现，也为克服肿瘤耐药提供了潜在的靶点和策略。在生物医药的另一个重点疾病领域——神经系统疾病方面，中国科学院深圳先进技术研究院叶克强团队在《细胞》论文中开发了一种针对帕金森病关键致病蛋白——α-突触核蛋白（α-Syn）的PET示踪剂，有望实现帕金森病早期精确诊断。《细胞》的另一项研究则为治疗认知障碍提供了一种新的治疗思路和药物靶点：厦门大学医学院王鑫团队通过对唐氏综合征的研究，揭示了外周免疫参与中枢神经系统损伤的分子机制。中国科学家在《细胞》杂志的另一项研究，关注了一类罕见的遗传性神经系统疾病。浙江大学医学院白戈团队与中国科学院分子细胞科学卓越创新中心李劲松团队合作，通过对腓骨肌萎缩症患者中致病蛋白的研究，揭示了导致应激颗粒（一类帮助细胞应对压力的“小球”）异常的关键分子机制，为这类疾病的广谱治疗药物提供了理论基础。与此同时，对精神疾病的疗法探索也有了重要突破。浙江大学医学院胡海岚团队揭示了氯胺酮长效抗抑郁分子机制，为优化氯胺酮的临床用药策略和新型药物的设计提供了理论指导；而在另一项结构生物学研究中，山东大学孙金鹏/杨帆团队联合四川大学邵振华团队、上海交通大学医学院李乾团队和山东第一医科大学王越团队为精神分裂症的治疗开发出具有双激活活性的TAAR1小分子激动剂，为靶向TAAR1治疗精神分裂症的候选化合物设计及药物开发改造提供了重要参考。此外，在抗衰老、糖尿病与感染性疾病等领域，中国科研团队也在CNS正刊中带来了潜在的新靶点与疗法。中国科学院动物研究所刘光慧课题组、曲静课题组和中国科学院北京基因组研究所张维绮课题组不仅提出了内源性逆转录病毒（ERV）加速细胞衰老的机制，以及通过阻断ERV复活实现延缓衰老的干预策略，还在另一项研究中发现了有潜力延缓运动神经元衰老的全新靶点CHIT1，并提出维生素C能有效抑制CHIT1诱导的运动神经元衰老。在糖尿病研究领域，北京大学姜长涛/乔杰/雷晓光团队提出了肠道菌源宿主同工酶的新概念，并且找到2型糖尿病的潜在新型菌源治疗靶点。在另一篇《自然》论文中，中科院微生物研究所施一/齐建勋/高福团队揭示了埃博拉病毒复制的全新机制，为开发针对性的抗病毒药物提供了新的靶点。或许我们可以期待，在这些2023年度学术期刊的足迹中，不久后将诞生真正能改变疾病治疗格局的全新疗法。本文来自药明康德内容微信团队，欢迎转发到朋友圈，谢绝转载到其他平台。如有开设白名单需求，请在“学术经纬”公众号主页回复“转载”获取转载须知。其他合作需求，请联系[email protected]。
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