如果体检时发现肾结晶或肾结石，我们的第一反应是要多多喝水。这是因为在人们的认知里，尿路里的颗粒全靠流动的尿液才能带走。近日，科学家在肾脏里发现了一群尿路“清道夫”：大量巨噬细胞包绕在肾小管的管壁，常态化地探测并向肾小管内“提取”尿液中的颗粒物，它们甚至不惜祭出自己的身体“护送”颗粒物排出肾脏，避免颗粒物沉积，维护尿路通畅。人类第一次意识到：尿液冲刷并不是尿路清除颗粒物的唯一机制。浙江大学医学院沈啸课题组和转化医学院史鹏课题组联合，通过大量实验揭示了其中的细胞机制，并用影像记录了“清道夫”的工作过程。这一发现不但更新了传统认知，也为临床上防治肾结石带来新的启发。相关论文Renal macrophages monitor and remove particles from urine to prevent tubule obstruction 2023年12月29日发表于Immunity杂志。所有的脊椎动物都有肾脏，它是身体最重要的排泄器官：肾小球每天过滤约25倍循环血量，滤走代谢废物；皮质和髓质的肾小管逐级地将原尿中的有用物质和99%的水分再“重吸收”回体内，留下高度浓缩的尿液进入肾盂形成终尿。因此，我们可将肾小管理解为身体的一段“下水道”。几乎所有管道都有淤垢沉积发生堵塞的风险。无论身体中的血管、尿路还是厨房里、城市中的各种水管设施。沈啸介绍，肾髓质中的肾小管是肾结石发生的“热点”区域，管道内高度浓缩的尿液里含有固体颗粒物，如析出的盐性晶体、脱落的肾小管上皮细胞等等，它们都有可能沉积下来。过去几十年间，大量的研究仅关注到肾脏中的沉积物产生的机制，但鲜有研究关注颗粒物是如何被清理的。一次偶然的机会，在对正常肾脏进行亚解剖分析时博士生何建和朱茜注意到在肾髓质内分布着大量的单个核吞噬细胞。它们待在这里干什么？从未见过的画面激起了研究人员强烈的好奇。▲全肾切片显示CX3CR1+ F4/80+ 巨噬细胞在肾髓质密集分布（图片来源：沈啸课题组）通过一系列鉴定，研究团队确认这是一群长期驻留在肾脏的巨噬细胞。巨噬细胞是一类天然免疫细胞，从名字就可以看出，它们的使命是清理 “危险分子”，那么，这群神秘的巨噬细胞是做什么的呢？首先是巨噬细胞们的“长相”：静态的细胞3D染色照片显示，肾髓质区域的巨噬细胞会伸出许多长长的伪足，包绕在肾小管外侧。而典型的巨噬细胞大多是圆滚滚的身材外加零星的、短粗的伪足，这让研究人员一开始还把它们错认成了树突状细胞（另一种单个核吞噬细胞）。▲肾髓质切片显微照片：（上图）肾小管系统的集合管（绿色，通过水通道蛋白AQP2渲染）与管旁巨噬细胞（红色）的关系；（下图）集合管的管腔面（绿色，通过花生凝集素渲染）与管旁巨噬细胞（红色）的关系。（图片来源：沈啸课题组）其次是独特的“穿管”行为。高清显微观察发现：这些巨噬细胞的伪足并不是简单包绕在肾小管周围，而是部分地嵌入管壁伸入到管腔；穿管过程也很奇特，它们直接穿越了胞体，而不是从细胞间的缝隙钻过。研究人员称，之前有报道巨噬细胞可以穿过小肠壁，但它们是通过细胞之间的缝隙进入肠道内，而直接穿越上皮细胞胞体的行为还是第一次见到。一段视频记录了巨噬细胞伪足如何在肾小管内外之间像八爪鱼腕足一样伸缩的画面。“像是不断地从管腔中探测尿液成分。”沈啸说。▲肾髓质活体切片动态观察肾小管（绿色）与管旁巨噬细胞（红色）的相互关系，可见巨噬细胞伪足不断地进行穿管的伸缩运动。（视频来源：沈啸课题组）直到在巨噬细胞的“肚子”里发现原本在肾小管里的颗粒物，研究团队才最终确认这群细胞的“使命”——“它们在吞东西，清理肾小管里的颗粒物，”沈啸说，“巨噬细胞那些穿越管壁的伪足就是去肾小管里‘采样’的，发现有异物就吞进‘肚子’里。”研究过程中，实验人员给小鼠腹腔注射了草酸钠（类似于平时我们吃含有草酸盐的食物），随后，草酸根离子就随血液循环进入了肾脏，经过过滤和水分重吸收，草酸钙在肾小管高度浓缩的尿液里析出、沉淀，与此同时，研究人员发现肾髓质的巨噬细胞进入活跃期，它们的工作时间到了。▲小鼠经肾盂注射2微米直径的荧光微球，在之后的2小时和12小时对肾髓质的巨噬细胞（红色）、肾小管（蓝色）和微球（绿色）进行观察。可见2小时时微球都在管内，但许多已粘附在巨噬细胞的穿管伪足周围；12小时时部分微球已被巨噬细胞吞噬后转移到了肾小管外侧巨噬细胞胞体内。 （图片来源：沈啸课题组）而部分巨噬细胞生命的最后一幅画面，则是它们穿过了肾小管上皮，又变回了圆滚滚的样子，肚子里“护送”着采自肾小管的颗粒一起进入了尿液里，随波逐流，最终被排出体外。沈啸表示，免疫细胞的跨上皮移动现象主要出现在有炎症情况下。但在这项研究中，所有的细胞行为都是在健康（没有炎症）的小鼠体内发生的。也就是说，肾脏髓质的巨噬细胞不断地伸出穿上皮伪足对尿液采样，并且还能跨越上皮进入肾小管内协助颗粒物的排泄，这是正常机体的一个常态化运转过程，也是维护尿路通畅的必要机制。研究团队还首次在世界上构建了特异性去除肾脏巨噬细胞的小鼠。在草酸盐刺激下，巨噬细胞缺乏的小鼠肾脏中的不仅肾结石量增加了7-8倍，而且还引发了更为严重的炎症。在正常饮食喂饲下，遗传性和药理性缺乏肾脏巨噬细胞的小鼠都出现了广泛的肾小管沉淀物淤积情况，这些淤积物包括蛋白、脂肪和矿物晶体，并且严重程度随着年龄增加而增加，而这样的沉淀物淤积在同龄的正常小鼠内是很少见的。过去我们在理解尿路的畅通机制时，普遍认为尿液冲刷是清除颗粒物的唯一机制。而沈啸团队的这项研究则表明，除了已知的物理机制，还有更为精妙的细胞机制：“巨噬细胞的清理作用是肾脏维持稳态的第一道防线。他们不是参与炎症，而是阻断后期的不必要的炎症。这是生命的精巧设计。”沈啸认为，这项研究不仅首次揭示了尿路里存在“管道清理工”，阐明了清除肾小管内颗粒物从而避免尿路堵塞的细胞机制，还有望对肾结石等疾病提供新的预防和治疗方案。“比如，我们可以寻找特殊的药物分子，去靶向增加肾髓质巨噬细胞的跨管伪足发生和细胞向管内的迁移行为，从而提升肾小管内颗粒物的清除效率。”沈啸说。本论文的第一作者是何建博士，通讯作者是沈啸研究员和史鹏研究员，研究受到了国家自然科学基金委员会和浙江省自然科学基金委员会的资助。参考资料：
[1] He et al., Renal macrophages monitor and remove particles from urine to prevent tubule obstruction. Immunity (2023). DOI: https://doi.org/10.1016/j.immuni.2023.12.003
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