▎药明康德内容团队编辑近些年来，由于抗生素滥用，抗生素耐药菌已经成为了一种全新的公共卫生威胁。在各类细菌中，革兰氏阴性菌尤其难以应对，这些细菌被包裹在外膜和内膜的致密保护层中，绝大多数抗生素很难进入细菌内部发挥作用。据《自然》相关评论文章介绍，美国FDA已经在过去的50多年间没有批准针对革兰氏阴性菌的新型抗生素了。以碳青霉烯耐药鲍曼不动杆菌（CRAB）为例，这种革兰氏阴性菌的外膜有着脂多糖保护，常规的抗生素很难渗透，人类一旦感染可能面临无药可治的困境。目前，CRAB急性感染的死亡率据估计可能达到约50%。不过，今日《自然》的两篇最新论文为我们带来了治疗CRAB的新希望。其中一项研究来自罗氏研究中心巴塞尔（Roche Innovation Center Basel），研究团队重点关注了一类独特的具有微弱抗菌活性的化学分子MCP多肽，它的分子量比现有的抗生素要大一些。研究在分析了约4.5万个MCP分子之后发现，其中有一种可以选择性地杀死CRAB。作者在对其进行优化后确认，名为zosurabalpin的MCP在可以在清除CRAB的同时，维持更好的溶解度和安全性。在杀菌过程中，zosurabalpin可以通过一种前所未有的方式来阻止细菌生长：抑制名为LptB2FGC的蛋白复合物来抑制脂多糖的运输。这种抑制作用不仅可以损坏CRAB的外膜结构，同时还会让脂多糖不断在细菌内部累积，最终达到毒性水平杀死细菌自身。在另外一项研究中，哈佛大学的研究者通过X射线技术清晰地揭示了zosurabalpin与CRAB相互作用的结构生物学机制，他们确认zosurabalpin可以将LPS转运复合物Lpt维持在底物结合状态，这意味着它们失去了继续转运脂多糖的能力。同时，研究也确认zosurabalpin只对CRAB具有特异性作用，这是因为CRAB的Lpt蛋白氨基酸序列具有很强的保守性，因此可以大面积杀伤CRAB。研究团队认为zosurabalpin具有相当大的临床应用潜力，因为目前为止还没有哪种抗生素有着这种作用机制，这意味着CRAB在面对zosurabalpin的攻势之时会毫无招架之力。根据已有的小鼠模型实验，zosurabalpin可以极大降低感染CRAB小鼠体内的细菌水平，并且阻止因此导致的败血病和死亡。目前，研究者正进一步推进zosurabalpin相关的人体临床试验，有望在未来帮助解决CRAB相关的细菌耐药性问题。[1] New antibiotic targets a drug-resistant bacterium. Nature (2024). DOI: https://doi.org/10.1038/d41586-023-03988-2本文来自药明康德内容微信团队，欢迎转发到朋友圈，谢绝转载到其他平台。如有开设白名单需求，请在“学术经纬”公众号主页回复“转载”获取转载须知。其他合作需求，请联系[email protected]。
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