▎药明康德内容团队编辑胶质母细胞瘤是一种高度致命的脑癌类型，不仅侵袭能力异常强大，而且几乎都会在治疗后复发，复发的肿瘤细胞对已有的治疗方法高度抵抗。因此患者的预期寿命在过去一段时间里基本没有明显提升，确诊后的平均生存时间只有一年多，目前仍然没有有效阻止其进展的方法。不过， 韩国国家癌症中心（National Cancer Center Korea）和美国迈阿密大学米勒医学院等机构的科学家合作发表在Cancer Cell的一项新研究，找到了阻止胶质母细胞瘤发展抗药性的突破口，借助已有的药物或许能在未来提供抗击肿瘤的新疗法。
近年来的一些研究发现，胶质母细胞瘤之所以难以清除，与它们非常擅长伪装的特点分不开。它们可以模拟正常的神经细胞，长出神经元特有的突起结构，并与其他真正的神经元建立活跃的连接，把自己整合进大脑的神经网络。凭借这种伪装，癌细胞劫持了神经细胞所需的许多信号分子，促进自己的疯狂生长，也避开了药物和免疫系统的攻击。
▲学术经纬相关阅读：癌细胞假扮神经元，劫持大脑！科学家见招拆招，提出致命脑瘤治疗新思路（图片来源：123RF）
为了看清癌细胞的伪装，新研究中，科学家们首先收集了100多名胶质母细胞瘤患者在确诊时以及初次治疗后复发时的肿瘤样本，以便前后对比。可以确定的是，接受治疗之前的胶质母细胞瘤细胞处于增殖状态，细胞消耗能量用于自我复制，这也是起初可以通过化疗药物等手段进行治疗的原因。可是，仅仅过了几个月，复发后的这些细胞看起来就大不一样了，更像健康的神经元。
▲复发的胶质母细胞瘤细胞长成了神经元的样子，还能和其他神经元建立连接（图片来源：参考资料[1]）随后，与以往检查肿瘤基因组或转录组的方法不同，研究团队这次借助了蛋白质组学平台，综合分析了肿瘤细胞上的全套蛋白质以及这些蛋白质上的特定修饰——例如磷酸化修饰。据研究者介绍，这是首次利用蛋白质组学研究胶质母细胞瘤从可治疗到耐药的转变过程，他们由此建立了迄今为止最大的胶质母细胞瘤相关蛋白质组学数据集。
新的数据集让研究者找出了有望阻止胶质母细胞瘤转变的突破口。因为蛋白质的磷酸化修饰特征可以透露细胞内的激酶活性，这类酶就是负责使其他蛋白质磷酸化的酶。采用机器学习方法，研究人员从数据集中寻找伪装成神经元的胶质母细胞瘤中哪些激酶最为活跃。一种激酶脱颖而出：BRAF。编码这种激酶的基因通常在一些癌症（例如黑色素瘤）中发生突变，但在胶质母细胞瘤中，在基因没有发生相应变化的情况下，BRAF蛋白水平也会升高。因此，研究人员尝试靶向这种激酶阻止胶质瘤细胞的“伪装”变身。他们用已经获批治疗其他癌症的BRAF抑制剂vemurafenib进行了测试，发现无论是培养皿中的耐药胶质母细胞瘤细胞，还是小鼠体内来源于患者的移植瘤，该药物与化疗药物联合使用，都能击退已经具有抗药性的肿瘤。在小鼠模型中，相比单纯化疗，联合BRAF抑制剂显著延长了动物的生存期。
▲BRAF可以作为阻止胶质母细胞瘤向抗药性发展的关键治疗靶点（图片来源：参考资料[1]）接下来，研究团队还计划尽快推进临床试验，测试vemurafenib或其他BRAF抑制剂对胶质母细胞瘤的治疗效果，以及从治疗之初加入BRAF抑制剂是否可以有助于防止肿瘤发展为抗药状态。除了胶质母细胞瘤之外，论文共同通讯作者Antonio Iavarone教授认为，类似的方法还可以应用于其他癌症，即通过蛋白质组学寻找肿瘤中最活跃的激酶，并结合人工智能找出癌细胞的破绽进行治疗。[1] Kyung-Hee Kim et al., (2024) Integrated proteogenomic characterization of glioblastoma evolution. Cell Doi: https://doi.org/10.1016/j.ccell.2023.12.015[2] Research shows deadly brain cancer can mimic healthy neurons. Retrieved Jan. 10. 2024 from https://www.eurekalert.org/news-releases/1030691本文来自药明康德内容微信团队，欢迎转发到朋友圈，谢绝转载到其他平台。如有开设白名单需求，请在“学术经纬”公众号主页回复“转载”获取转载须知。其他合作需求，请联系[email protected]。
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