▎药明康德内容团队编辑以免疫检查点抑制剂为代表的肿瘤免疫疗法，通过激活体内免疫系统发挥抗肿瘤作用，已经广泛用于一系列癌症的治疗，造福了全世界许多患者。然而和所有的药物一样，免疫检查点抑制剂药物也存在不良反应。免疫相关不良事件（irAE）就是这类抗肿瘤疗法较为严重和突出的不良反应。在接受CTLA-4抑制剂（靶向检查点蛋白CTLA-4的单抗）的患者中，结肠炎是一种常见的免疫相关不良事件。结肠炎以结肠内膜发炎为特征，会引起严重的胃肠道不适，一些患者会因此中断治疗。
▲免疫检查点抑制剂治疗可能引起结肠炎（图片来源：参考资料[2]；Credit：Michigan Medicine）然而在动物实验中，实验室饲养的小鼠接受免疫检查点抑制剂时对肠道炎症有高度抵抗力，很少出现强烈的结肠炎，因此研究者过去很难了解这一不良反应的机制。可喜的是，顶尖学术期刊《科学》新近发表的一篇论文中，科学家终于找出了这种严重不良反应的症结，并提供了相应的解决方案，有望开发出降低炎症毒性的下一代CTLA-4抑制剂，即能刺激抗肿瘤免疫应答，同时克服和预防肠道免疫相关不良事件。
新研究中，美国密西根大学的研究团队构建了一种有别于传统饲养方式的小鼠模型，这些小鼠的肠道菌群更接近野外捕获的小鼠，在使用抗CTLA-4抗体治疗后会出现明显的结肠炎，并且炎性组织的检查结果显示出了临床上肿瘤免疫患者出现结肠炎不良反应的几个标志性特征。有了这些可模拟人类患者的实验小鼠，研究人员首先确定了肠道免疫相关不良事件与肠道菌群的组成密切相关，然后进一步找到了肠道炎症背后的机制。根据论文，结肠炎的产生是由于产生干扰素的T细胞不受限制地活化，而抑制T细胞活化的一群调节性T细胞却因为与抗CTLA-4单抗的Fc结构域的结合而耗竭。基于小鼠身上观察到的现象，他们也重新分析了过去接受免疫检查点抑制剂抗体治疗的患者数据，确认调节性T细胞在诱导结肠炎发展中的作用。于是，研究人员想到了对策：将抗CTLA-4抗体的Fc结构域删除，是不是就可以保留抗肿瘤反应，同时避免诱发结肠炎？事实上，已有医药公司开发出了的这类缺失Fc结构域的抗CTLA-4纳米抗体，小鼠实验结果初步证实了他们的猜想。研究作者总结说，这项工作首次表明了肠道菌群对于免疫检查点抑制剂治疗诱导的结肠炎发展至关重要。他们计划进一步查明肠道免疫相关不良事件的机制，并通过与临床的合作早日造福患者。参考资料：
[1] Bernard C. Lo et al., Microbiota-dependent activation of CD4 T cells induces CTLA-4 blockade–associated colitis via Fcγ receptors+ Science (2024) DOI: 10.1126/science.adh8342
[2] Researchers identify why cancer immunotherapy can cause colitis. Retrieved Jan. 8, 2024 from https://www.eurekalert.org/news-releases/1030455
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