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阿尔茨海默病（AD）是痴呆症最常见的形式，患者大脑中常见的特征包括β淀粉样蛋白斑块或者Tau蛋白缠结。近些年来，许多研究不断发现神经炎症会推动AD产生和进展，尤其是小胶质细胞的功能障碍是神经炎症发生的重要原因之一。
随着个体年龄增长，小胶质细胞会因为衰老逐渐丢失掉正常功能，走向衰竭。而AD的发生率也会与衰老相伴，老年群体往往更加容易受到AD侵袭。这也暗示着两者之间可能存在着潜在的联系。
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为了验证其中的关系，洛克菲勒大学的研究者借助APOE基因进行了测试。人类群体中携带了三种APOE变体，与最常见的APOE3相比，携带APOE4的个体患AD的风险会显著增加。实验中，研究者构建了一批能稳定表达APOE不同变体的小鼠，并且让它们加速老化。在不同类型小鼠中，那些拥有APOE4变体的小鼠会表现出健忘和易怒，这些都是AD早期发展的迹象。同时，作者还给所有小鼠绘制了大脑免疫细胞图谱，他们发现不同小鼠的小胶质细胞表现并不一样。研究首次发现，有一小群小胶质细胞表现出严重的应激和炎症反应，他们将其称作终端炎症小胶质细胞（TIM），不过TIM只在APOE4小鼠的大脑中大量出现，而其他APOE变体小鼠大脑中则很少。他们还在具有APOE4的人类捐赠者样本中观察到了TIM的存在，这也说明TIM的产生与AD发生很可能是伴随发生的。▲研究示意图（图片来源：参考资料[1]）
作者推测，健康的免疫系统会在检测到淀粉样蛋白斑块时立即发挥清除功能，防止这类有害蛋白的堆积，但是由于情况迟迟得不到改善，免疫细胞开始进入耗竭状态，而TIM也就是在这种背景下产生的。研究还尝试使用单克隆抗体疗法aducanumab对实验小鼠进行了治疗，结果显示小鼠认知功能改善的同时，TIM的状态也得到了恢复，尤其是APOE4小鼠受益程度最大。作者指出，这也说明APOE4很可能通过耗竭大脑免疫细胞来增加AD风险，未来TIM也有望成为一个全新的AD治疗靶点。[1] Alon Millet et al, An exhausted-like microglial population accumulates in aged and APOE4 genotype Alzheimer's brains, Immunity (2023). DOI: 10.1016/j.immuni.2023.12.001本文来自药明康德内容微信团队，欢迎转发到朋友圈，谢绝转载到其他平台。如有开设白名单需求，请在“学术经纬”公众号主页回复“转载”获取转载须知。其他合作需求，请联系[email protected]。
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