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学术经纬

数十年前，他的发现催生出治疗癌症和严重眼病的“重磅炸弹”疗法

学学术经纬约 8 分钟

▎药明康德内容团队编辑

拿破仑·费拉拉（Napoleone Ferrara）博士以分离和克隆出血管内皮生长因子（VEGF）而闻名。在此基础上，他率先开发出针对VEGF的人源化单克隆抗体，从而使两款“重磅炸弹”疗法——用于治疗癌症的贝伐珠单抗（Avastin）和用于治疗湿性年龄相关性黄斑变性（AMD）的雷珠单抗（Lucentis）先后问世。
自这些抗VEGF疗法获批以来，数以百万计的患者从治疗中获益，生活质量得到了大幅改善。在今天的文章中，药明康德内容团队将结合公开资料带大家一起回顾这位在抗VEGF疗法研发中做出巨大贡献的科学家的故事。
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▲Napoleone Ferrara博士（图片来源：药明康德内容团队制作）

踏上内分泌学研究之路的西西里男孩

拿破仑·费拉拉出生于意大利南部西西里岛上一座风景秀丽的城市卡塔尼亚。在他身为科学老师的外祖父潜移默化的熏陶下，费拉拉从小就对自然科学产生了浓厚的兴趣。那时，费拉拉时不时会从外祖父家丰富的藏书中偷拿一些回家阅读，在外祖父发现前再悄悄地放回去，乐此不疲。
长大后，尽管费拉拉并不知道自己未来想往什么方向发展，但出于对医学和生物学的兴趣，他选择了进入医学院，那里能有机会让他开展真正的科学研究。
1981年，费拉拉在卡塔尼亚大学医学院取得博士学位，然后选择前往加州大学旧金山分校（UCSF）接受生殖内分泌学的培训。那时，生殖内分泌学是一门时兴的前沿科学，科学家们在垂体激素方面的研究进展迅速。费拉拉的导师翁贝托·斯卡帕尼尼（Umberto Scapagnini）教授在课上热情洋溢地解释了神经递质、下丘脑释放抑制因子、垂体门静脉系统等最新的研究发现，极大地刺激了费拉拉的探索欲望。于是乎，费拉拉踏上了内分泌学研究的道路。

VEGF——源于牛脑垂体的意外发现

在UCSF，费拉拉博士在研究牛脑垂体时偶然发现了一种似乎可以调节血管发育的特殊细胞。当他将这些细胞的培养基添加给血管内皮细胞时，血管内皮细胞开始剧烈地分裂。有趣的是，这些培养基对其他组织的细胞则不起作用。显然，培养基中一定存在着某种活性物质对于促进血管内皮细胞的生长非常关键。
几经测试下，费拉拉博士发现是培养基中的一种蛋白质对血管内皮细胞有着非常强的促有丝分裂作用。受限于当时的分子生物学技术水平，想要完全纯化出一种蛋白质可能需要花费十年的时间。当时，很多人劝费拉拉博士别白费功夫了，但这个未知蛋白令费拉拉博士魂牵梦绕，他打定主意一定要揭开它的神秘面纱。
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图片来源：123RF
1988年，费拉拉博士加入了基因泰克（Genentech）公司。利用周末的时间，他开始废寝忘食地研究这种蛋白质。功夫不负有心人，仅仅6个多月后，费拉拉博士就和他的研究伙伴完全纯化出了这种神秘蛋白，并确定了它的基因。
在将这种蛋白质的氨基酸序列与数据库进行比对后，费拉拉博士发现它和任何已知蛋白质的序列都不一样。更重要的是，它里头含有允许蛋白质从细胞中逃逸的序列。由于它只对血管内皮细胞发挥作用，费拉拉博士将其命名为血管内皮生长因子，即VEGF。

在动物实验中验证VEGF的血管生成抑制作用

在揭开VEGF的神秘面纱后，费拉拉博士开始将研究重点转向VEGF的分子和生物学特性上。他想，既然VEGF可以在培养基里诱导血管细胞增殖，那么在动物体内呢？
随后，费拉拉博士在大鼠上开展研究，发现VEGF基因的活性模式在时间与空间上，都与血管生长表现一致。然而，这些联系也可能只是伴随出现的现象，还不足以证明VEGF就是促进血管生成的关键。
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图片来源：123RF
为了确定这个问题的答案，费拉拉博士做了一个假设：如果VEGF是促进血管生成的关键，那么抑制VEGF，应该就能消除生物体内新血管的生成。想知道VEGF的具体作用，下一步要做的实验，就是破坏实验动物体内的这种蛋白质，观察血管的生成状况。
随后，一系列实验结果都证明了VEGF的重要作用。在小鼠中，VEGF是胚胎发育的关键，即便缺失一条拷贝，也会导致胚胎死亡。而在成年大鼠中，经过修饰的VEGF受体能够阻碍VEGF发挥作用，几乎消除了血管生成。这些结果证明VEGF在成年动物的血管生成中也发挥了重要作用。

坚持终获硕果，首款抗VEGF疗法诞生

自亚里士多德时代，人们就知道血液能够为身体带来养分。19世纪后期，科学家发现，在肿瘤生长之前和生长的过程中，血管会大量增殖，而且血管供应的丰富程度决定了肿瘤的生长速度。基于此，哈佛医学院的犹大·福克曼（Judah Folkman）教授于1971年提出，抑制血管生成或许可以抵抗癌症。这个设想的提出激发了大量相关研究。但可惜的是，一直以来科学家们并没有发现与疾病生理学相关的血管生成因子，也没有找到抑制它们的办法。那这一次，费拉拉博士的发现是否能将福克曼教授的设想变为现实呢？
要将费拉拉博士的发现应用于人类癌症治疗，步骤说简单也简单——在动物实验中验证VEGF抑制剂的抗肿瘤作用，设计出一款适用于人类的VEGF抑制剂，然后使其通过临床前和临床研究的重重考验就行。但通常来说，一种全新机制药物的开发过程充满了各种不确定性，没人能保证这条路一定走得通。或许是老天眷顾，在费拉拉博士及相关研究人员不遗余力的努力下，走通这一整个过程只花费了十余年的时间。
1993年，费拉拉博士成功制备出了一种可以中和人体VEGF的小鼠单克隆抗体，并证明了这种抗体可以抑制多种人类肿瘤细胞株在小鼠体内的生长。这是肿瘤生长依赖于血管生成的第一个直接证据，同时也为抗VEGF疗法的临床转化提供了有力的支持。
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▲首款抗VEFG疗法贝伐珠单抗（图片来源：参考资料[1]）
1997年，费拉拉博士的团队设计出了一种人源化的抗VEGF单克隆抗体，也就是后来的重磅抗肿瘤药物——贝伐珠单抗。2004年，贝伐珠单抗获美国FDA批准上市，用于转移性结直肠癌的一线治疗。贝伐珠单抗也是首款获批的抗血管生成抑制剂，目前已成为了多种癌症的标准治疗的一部分。

挖掘抗VEGF疗法的更多潜力，第二款重磅疗法诞生

除了癌症，费拉拉博士认为抗VEGF疗法很有可能在治疗视网膜疾病方面也有前景。因为许多眼科疾病的特征中都包含广泛的血管生成，例如缺血性视网膜疾病和糖尿病性视网膜病变。1994年，费拉拉博士开始开展相关研究。他和合作的科学家发现，缺血性视网膜疾病患者眼液中的VEGF浓度升高，这进一步为他的设想提供了支持。
为了验证对VEGF的抑制是否可以消除病理性血管生成导致的眼部疾病，费拉拉博士将VEGF受体的衍生物注射到了患有该疾病的小鼠眼中。47只小鼠中，有46只小鼠的新血管生成程度都大幅下降。第二年，他又对患有相关眼部疾病的猴子进行了实验。结果依然喜人，此前曾被他用于抑制肿瘤生长的单克隆抗体也成功抑制了眼内新生血管的形成。
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▲雷珠单抗的结构（图片来源：参考资料[3]）
为了减小对患者产生的全身性作用并增加疗效，用于治疗眼部疾病的疗法通常被设计为直接注射入眼部使用。于是，费拉拉博士在贝伐珠单抗的基础上开发出了一个分子量更小的简化版本——雷珠单抗。除了减少系统性的影响，小分子量的雷珠单抗在眼内留存的时间也更长。
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▲雷珠单抗的疗效令人惊艳（图片来源：参考资料[3）
在后续的多中心临床试验中，雷珠单抗的表现超过了所有人的预期——它不仅可以防止超过90%的患者出现严重的视力丧失，甚至有35-40%的患者的视力得到了改善。这是一个巨大的突破！因为当时其他可用的疗法只能有限地延缓疾病，无法恢复患者的视力。基于这些数据，雷珠单抗于2006年得到美国FDA的批准上市，用于治疗湿性AMD。

后记

VEGF对于血管生成至关重要，拿破仑·费拉拉博士的研究揭示了其中的关键点，并促进了癌症和其他疾病中用于抑制血管生长的新药的研发。随着世界人口逐渐老龄化，这些疾病的发病率也会保持高位。相信未来，将有更多患者会因为费拉拉博士研究的成果而受益。
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基于费拉拉博士在抗血管生成药物研发领域做出的突出贡献，他曾获得过包括拉斯克奖、生命科学突破奖、加拿大盖尔德纳奖、引文桂冠奖等在内的多个科学大奖。让我们向这位杰出科学家致以崇高的敬意！
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参考资料：
[1] Ferrara N. From the discovery of vascular endothelial growth factor to the introduction of avastin in clinical trials - an interview with Napoleone Ferrara by Domenico Ribatti. Int J Dev Biol. 2011;55(4-5):383-8. doi: 10.1387/ijdb.103216dr. PMID: 21858763. 
[2] A conversation with Napoleone Ferrara. Retrieved January 20, 2024, from https://www.jci.org/articles/view/77540
[3] Napoleone Ferrara (2010), Vascular endothelial growth factor and age-related macular degeneration: from basic science to therapy, Nature Medicine, DOI: 10.1038/nm1010-1107
[4] Anti-VEGF therapy for wet macular degeneration. Retrieved January 20, 2024, from http://www.laskerfoundation.org/awards/show/anti-vegf-therapy-for-wet-macular-degeneration/
[5] Ferrara N, Adamis AP. Ten years of anti-vascular endothelial growth factor therapy. Nat Rev Drug Discov. 2016 Jun;15(6):385-403. doi: 10.1038/nrd.2015.17. Epub 2016 Jan 18. PMID: 26775688.
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