古人类的蛀牙问题、北半球的雪越来越少、克隆恒河猴、AI改造蛋白质 | 一周论文新鲜读

1.22

本周值得读

来自《自然》旗下期刊的最新发表，我们为您精选呈现。

1. 克隆恒河猴

2. 探索中石器时代的糟糕口腔健康

3. 袋獾衰退影响次级捕食者的遗传特征

4. AI机器人平台改造蛋白质的速度超过人类

5. 人为变暖对北半球雪损失的影响

6. 脑内糖分或增加对抗真菌药物的耐受性

生物学 | 克隆恒河猴

Reprogramming mechanism dissection and trophoblast replacement application in monkey somatic cell nuclear transfer

Nature Communications

《自然-通讯》的一篇论文报告了一只健康恒河猴的成功克隆——为克隆胚胎提供健康胎盘后它已生存超过两年。作者认为，这些发现增进了对灵长动物繁殖性克隆机制的理解，或有助改进其效率。

体细胞（如皮肤细胞）含有生物体如何构造的遗传信息，但不会发育成新的生物体。体细胞核移植技术过去曾成功克隆过多种哺乳动物，包括“多莉羊”和食蟹猴。但克隆大多数哺乳动物物种的效率仍极低，胚胎和新生动物死亡率很高。在恒河猴中，目前有一项研究报告了成功的体细胞克隆，但幼体出生后没有存活。

中国科学院的孙强和同事比较分析了体外受精（IVF）猴囊胚和体细胞核移植克隆猴囊胚的表观遗传数据集。他们发现发育中的胚胎及其胎盘获取和读取遗传信息方式存在异常，并且克隆猴在代孕母亲体内发育的胎盘大小和形状也存在异常。为应对这些问题，作者开发了一种方法，为发育中的克隆胚胎提供健康胎盘。用这个方法，科学家成功培养了一只健康雄性恒河猴，现已存活两年多。

尽管目前仅报告了一只用这种方法克隆的健康恒河猴，这些发现可能被证明是未来克隆灵长动物的一个有前景的策略。

遗传学 | 探索中石器时代的糟糕口腔健康

Metagenomic analysis of Mesolithic chewed pitch reveals poor oral health among stone age individuals

Scientific Reports

根据《科学报告》发表的一篇论文，中石器时代（约10000年前）斯堪的纳维亚地区西南部的采集狩猎人群成员，可能受龋齿和牙龈病困扰。

土耳其梅尔辛大学的Emrah Kırdök、瑞典古遗传学中心以及斯德哥尔摩大学的Anders Götherström和同事对3片桦焦油（加热桦树皮制成的物质）中发现的DNA进行测序，这些桦焦油于上世纪90年代发掘自瑞典Huseby Klev，可追溯到9890-9540年前。作者为每个样本中的微生物、植物和动物物种DNA创建了档案，将这些与过去发表的现代人类样本、古代人类牙菌斑以及一个6000年历史的咀嚼过的桦焦油样本中的此类物种情况进行比对。

作者发现，这些桦焦油样本中的微生物构成与现代人类口腔、古代人类牙斑和6000年历史的咀嚼桦焦油样本中最为相似。这表明，Huseby Klev的样本被人类咀嚼过。他们还发现其中含有大量的几种通常与牙龈病有关的细菌，如齿垢密螺旋体（Treponema denticola）、咽峡炎链球菌（Streptococcus anginosus）和一种斯莱克氏菌（Slackia exigua），以及与龋齿有关的细菌如链球菌（Streptococcus sobrinus）和类斯氏菌（Parascardovia denticolens）等。基于桦焦油中微生物物种的相对丰度并利用机器学习模型，作者估计了这些采集狩猎人群成员患牙龈病的可能性为70-80%。作者认为，古代采集狩猎人群广泛使用牙齿完成任务，包括用嘴固定、切割和撕扯，可能增加了他们接触导致牙龈病的微生物物种的风险。

除了微生物DNA，作者还确定了与一系列动植物物种一致的DNA序列，包括榛子、苹果、槲寄生、红狐、灰狼、野鸭、笠贝和褐鳟。这可能反映出采集狩猎人群成员在嚼桦焦油样本之前嚼过的材料。作者推断，这些材料包括了食物来源、毛皮和骨制工具。

这些发现显示出中石器时代的斯堪的纳维亚采集狩猎者群体口腔健康欠佳，并为他们的饮食、材料使用和当地环境带来了见解。

遗传学 | 袋獾衰退影响次级捕食者的遗传特征

Disease-driven top predator decline affects mesopredator population genomic structure

Nature Ecology & Evolution

《自然-生态与演化》发表的一项研究指出，因一种传染性癌症导致的袋獾（一种顶级捕食者）种群衰退可能正在影响次级捕食者物种——斑尾袋鼬——的演化遗传。

顶级捕食者的种群衰退在生态学上具有级联效应，其中一个影响是减少竞争，并使生态系统中的次级中等捕食者（也称中级捕食者）的活动增加。袋獾种群因为可传染的袋獾面部肿瘤病（DFTD）而减少，这是一类罕见的传染性癌症。这改变了斑尾袋鼬（一种中级捕食者）的资源利用和活动模式，但一直不清楚袋鼬的演化进程是否也会受到影响。

美国华盛顿州立大学普尔曼分校的Andrew Storfer和同事采集了跨越15代的345只袋鼬的基因组标记数据，试图寻找与DFTD流行率和地理位置差异相关的遗传变异和自然选择的证据。他们发现，DFTD流行率相似地区的袋鼬在遗传学上比那些在DFTD流行率以及袋獾种群密度不同地区的袋鼬更接近，这或许表明存在选择性扩散和/或对不同环境个体的选择。

研究团队还发现了袋鼬整体上基因流动下降和种群结构增加的证据，这可能是因为竞争减少。最后，他们用证据表明，存在与DFTD流行率和袋獾种群密度差异相关的对肌肉发育、运动和摄食行为的基因选择。他们指出，这些性状可能参与了袋鼬和袋獾之间的竞争，从而在袋獾数量减少时受到不同的选择。

作者总结道，他们使用的“群体景观基因组学”方法或能普遍用于进一步理解全球捕食者衰退的演化学结果。

化学 | AI机器人平台改造蛋白质的速度超过人类

Self-driving laboratories to autonomously navigate the protein fitness landscape

Nature Chemical Engineering

《自然-化学工程》创刊号发表的一篇论文报道了一个能对蛋白质进行工程改造的人工智能（AI）驱动的全自动机器人。研究结果是对无需人类干预的蛋白质设计和构建的一次概念验证。

蛋白质在所有生命形式中都起着重要作用，蛋白质的各种功能广泛应用于生物技术、化学和医学。改造新的蛋白质通常是个重复且费力的过程，有时甚至要好多年才能完成。由于生物性状和实验的复杂性，开发一个能持续运作不休息并能从产生的数据中学习的全自动系统一直是个挑战。

美国威斯康星大学麦迪逊分校的Philip Romero和同事设计了名为Self-driving Autonomous Machines for Protein Landscape Exploration（SAMPLE）的机器人平台，能在没有人类干预或反馈的情况下快速改造蛋白质。该平台由AI驱动，能学习蛋白质序列和功能间的关系，设计出新的蛋白质后把这些蛋白质送到机器人系统进行测试，再向AI算法进行反馈，提升其理解。为测试该系统，作者用四个SAMPLE智能体改造出了耐热性更好的酶。虽然搜索行为不同，每个SAMPLE智能体都能发现热稳定性更好的酶。作者估计，这个机器人系统或许只要几周就能改造完这些蛋白质，成本也只要原来的一小部分，而同样任务可能需要人类科学家6-12个月。

作者指出，获取资源延迟、机器人故障和系统宕机可能会影响该机器人研发蛋白质的总耗时，并提议该系统可协助蛋白质的按需发现和设计。

气候变化 | 人为变暖对北半球雪损失的影响

Evidence of human influence on Northern Hemisphere snow loss

Nature

《自然》发表的一项研究发现，人为变暖使北半球1981至2020年的积雪减少。

暖冬更利于降雨而不是降雪，这会增加雪融水，减少积雪，对水安全和整个生态系统都有影响。之前有研究预计，季节性积雪可作为预测人为气候变化影响的指标，但目前只在半球、大陆、河流流域尺度上观测到持续的变暖趋势，在积雪上尚未看到这种趋势。

为了探索人为导致的变暖对雪的影响，美国达特茅斯学院的Alexander Gottlieb和Justin Mankin综合了北半球3月雪质量水平的观测数据，并结合不同气候情境下的温度和降水数据。作者指出，人为变暖导致1981至2020年的积雪减少。他们指出，雪对温度具有可泛化、非线性的敏感性，这或能解释为何目前为止缺少普遍的雪损失。他们指出当冬季温度降至−8 °C以下，雪损失的敏感性确实会轻微增加。作者表示，北半球20%的雪质量发现于冬季气温接近或低于−8 °C的地区，这些地区未来或许更容易出现雪损失。他们强调，80%的北半球人口住在依赖降雪提供淡水的河流流域，包括美国密西西比河和科罗拉多河上游、欧洲的伏尔加河和多瑙河，这些地区的春季径流可能会急剧减少，导致水供应危机。

作者认为研究结果表明，使用多来源的雪质量数据比单一数据集更能发现雪损失，并让发现的趋势具有更高的置信度。他们总结道，这些结果表明雪损失可归因于人为导致的气候变暖，而且这些趋势今后可能会加速，并导致水供应危机。

微生物学 | 脑内糖分或增加对抗真菌药物的耐受性

Brain glucose induces tolerance of Cryptococcus neoformans to amphotericin B during meningitis

Nature Microbiology

《自然-微生物学》发表的一项研究显示，脑内葡萄糖水平或促进对新型隐球菌（Cryptococcus neoformans）抗真菌药物的耐受性。研究结果基于来自小鼠和人类脑脊液的数据，或对治疗真菌性脑膜炎具有借鉴意义。

抗真菌药物被用来治疗真菌病，而抗真菌药物耐受性会让真菌不被抗真菌药物杀死，但之前一直不清楚宿主源的因素是否能引发抗杀菌药物耐受性，从而影响对真菌病的治疗策略。新型隐球菌是一种能感染人类大脑的真菌，是真菌性脑膜炎的主要病因，每年约造成18万人死亡。目前，两性霉素B是治疗真菌性脑膜炎的唯一抗真菌药物。

中国科学院的王琳淇和同事进行了高通量筛选，并用来自小鼠和人类脑脊液的脑组织进行验证，从而分析了上百种代谢物对新型隐球菌与两性霉素B相互作用的影响。他们发现脑内葡萄糖会通过新型隐球菌蛋白Mig1诱导对抗真菌药物的耐受，Mig1是葡萄糖阻遏的一个调控因子。作者在小鼠中证明了Mig1能抑制麦角固醇的合成，麦角固醇是真菌细胞膜的一种成分，也是两性霉素B的靶点，能促进肌醇磷酸神经酰胺（真菌细胞膜的另一种成分）的形成，这种成分会与两性霉素B争夺麦角固醇，影响药物作用效果。研究团队随后证明联合使用一种肌醇磷酸神经酰胺抑制剂和两性霉素B，能提高对小鼠隐球菌脑膜炎的治疗有效性。

研究结果表明，宿主源的代谢物会诱导对真菌药物的耐受性，作者总结道，这或能启发研究人员开发真菌性疾病的有效疗法。

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