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细胞衰老（cellular senescence）是机体在应对各种压力、年龄变化时产生的不可逆现象，同时它们也是个体衰老的标志之一。衰老细胞会因为过度累积DNA损伤而失去原本健康状态的功能，同时它们也不会立即死亡，而是进入一种特殊状态，产生一系列的炎症分子和促进生长分子，也被统称为衰老相关分泌分子（SASP）。
这些分子会激发周围组织的炎症，导致更广泛范围的慢性炎症，这使得SASP成为了一个潜在的抗衰靶点，不过这也要求我们更清晰地揭示其中的相关机制。
正常情况下，免疫细胞承担了监测和清除衰老细胞的责任，特异性激活免疫系统可以一定程度改善老年相关的疾病。不过，有一种情况可能会让事情变得更糟，那就是免疫细胞自己发生了衰老。免疫细胞衰老是近年来的一个重要发现，当它们衰老时同样会分泌大量的SASP，并且会加速机体衰老，因此解析其中的具体机制将帮助我们促进更健康的衰老过程，甚至应用于肿瘤和老年性疾病治疗中。1月22日，北京大学未来技术学院邱义福团队在Immunity杂志发表的论文发现，白介素4（IL-4）-STAT6信号通路调控巨噬细胞衰老的重要作用，并阐明活化的STAT6调控DNA修复相关基因转录的分子机制，揭开了免疫细胞衰老的冰山一角。研究中，作者首先试图探索免疫系统在衰老过程中的动态过程。他们分析了大型基因组学数据库GTEx以及不同年龄段的小鼠组织样本，结果显示II型免疫的核心分子IL4R、 IL13RA1和STAT6等在老年个体中的表达明显下降。这让研究者非常好奇一个问题：这些II型免疫核心分子表达下降是否促进了衰老的发生和发展？实验中，作者尝试在部分小鼠中敲除了这些相关基因。与对照组相比，失去了II型免疫核心分子的小鼠运动能力衰退，寿命也显著缩短，这说明敲除II型免疫核心分子的确会加速个体的衰老过程。▲IL-4-STAT6信号通路通过促进DNA修复延缓衰老（图片来源：研究团队提供）而透过现象，作者更想知道这种衰老过程背后相关的衰老细胞是谁，他们比较了多个组织中衰老标志物的表达水平。可以确认的是，当STAT6缺失的时候，小鼠附睾脂肪组织中的衰老标志物水平明显更高，其中巨噬细胞是最主要的贡献者。除了附睾脂肪组织，研究者还额外分析了STAT6敲除小鼠的更多组织类型中的巨噬细胞，结果仍然相似，巨噬细胞的衰老标志物仍然有着大量上升。这些结果都指向了一个结论：STAT6缺失会导致巨噬细胞衰老。具体表现来看，STAT6缺失的小鼠衰老更快，记忆、运动功能也会快速下降，而STAT6缺失引起的衰老巨噬细胞则是加速小鼠衰老的主要元凶。但STAT6缺失为什么会引起巨噬细胞的衰老？通过高通量测序，作者发现DNA修复相关基因在STAT6缺失的巨噬细胞中表达明显下降。因此导致巨噬细胞的DNA修复能力变弱，细胞质内会积累更多的游离核基因组DNA片段，这些游离DNA会诱导SASP的产生，促发慢性炎症和衰老。而对健康小鼠来说，STAT6会在接收IL-4的信号刺激后，促进DNA修复相关基因的转录。这也给了我们一个全新的抗衰治疗策略，研究的初步实验就发现用IL-4处理巨噬细胞后，可以促进DNA修复过程并减缓化学诱导的细胞衰老过程，而在老年小鼠体内提升IL-4的水平也能改善老年相关的特征。
▲IL-4治疗可以减少巨噬细胞中的DNA损伤（图片来源：参考资料[1]）综合来看，新研究发现了IL-4—STAT6通路调控巨噬细胞DNA修复的全新功能。IL-4能够激活STAT6，使后者促进DNA修复相关基因的表达。而在STAT6缺失的巨噬细胞中，DNA修复受损引起游离DNA累积，便会激活cGAS-STING通路诱发巨噬细胞的衰老。巨噬细胞衰老后丧失免疫监测能力，造成组织慢性炎症，从而加速个体衰老。同时，新研究也概念验证了IL-4促进健康衰老的治疗潜力，有望促进未来抗衰疗法的研发。北京大学未来技术学院2020级硕博连读生周炤为本文第一作者。北京大学未来技术学院/北大-清华生命科学联合中心邱义福教授为本文通讯作者。北京大学姚静斐博士和吴冬梅博士对本研究作出重要贡献。北京大学未来技术学院/北大-清华生命科学联合中心邱义福实验室长期从事免疫与代谢的细胞分子机制研究，围绕肥胖及相关代谢疾病，从三个方面开展研究：1、衰老的免疫调控; 2、能量代谢的免疫调节；3、三色（棕、米、白）脂肪的发育、功能和重塑。作为通讯作者在Immunity, Nature Immunology, Cell Metabolism等杂志发表相关成果。[1] Type 2 cytokine signaling in macrophages protect from cellular senescence and organismal aging. Immunity (2024). DOI: https://doi.org/10.1016/j.immuni.2024.01.001本文来自药明康德内容微信团队，欢迎转发到朋友圈，谢绝转载到其他平台。如有开设白名单需求，请在“学术经纬”公众号主页回复“转载”获取转载须知。其他合作需求，请联系[email protected]。
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