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同样是接受免疫治疗，不同癌症患者的治疗效果却可能千差万别。在一篇《自然-癌症》论文中，来自英国苏格兰癌症研究所和美国斯隆-凯特琳癌症纪念中心的科学家发现了影响肿瘤免疫应答的一项关键因素：线粒体DNA（mtDNA）突变。研究团队表示，这项发现不仅能帮助医生判断对免疫疗法效果最佳的患者，还有望通过模拟这类突变的效果，让更多癌症患者从免疫疗法中获益。mtDNA编码了氧化磷酸化与代谢稳态的基本机制。科学家们已经知道，超过半数癌症患者体细胞的mtDNA都发生了突变。肿瘤的mtDNA是癌症基因组中体细胞突变最多的区域之一，但这些突变是否会影响肿瘤生物学却仍然存在争议。现在，最新研究首次证实了mtDNA突变与肿瘤免疫应答之间存在直接联系，并且首次表明这种突变可用于改善癌症治疗。线粒体复合物I（Mitochondrial Complex I，MCI）基因的截短突变，尤其是MT-ND5的截短突变，是多种癌症的共同特征。在最新研究中，作者改造了模拟出MT-ND5截短突变效果的黑色素瘤小鼠模型，从而观察其对小鼠肿瘤免疫应答的影响。结果显示，这类突变促进了Warburg效应的代谢转变，重塑了肿瘤微环境，并引发以驻留中性粒细胞丢失为特征的抗肿瘤免疫应答。携带mtDNA突变的肿瘤通过中性粒细胞依赖的方式，对检查点阻断疗法敏感。另一方面，对于原本不具有mtDNA突变的肿瘤，通过诱导氧化还原失衡，就能诱导出这种效应。最后，研究团队还检验了人类黑色素瘤患者接受PD-1抑制剂nivolumab单抗的治疗效果与患者mtDNA突变水平的关联。nivolumab通过在免疫系统上释放 “刹车”来攻击肿瘤细胞，已被用于治疗黑色素瘤、肺癌、肝癌和结直肠癌等不同类型的癌症。研究发现，拥有高水平mtDNA突变（mtDNA突变高于50%）的肿瘤，对nivolumab的应答水平是野生型肿瘤的2.5倍之多！“我们发现，mtDNA突变最多的肿瘤对免疫治疗更敏感，”论文共同通讯作者Payam Gammage博士总结道，“得益于这项研究，我们现在有了一项强大的工具，为我们提供全新的方法来阻止癌症的发展。”研究团队相信，未来通过对mtDNA突变的常规检测，可以使医生在开始免疫治疗前明确能够获益最大的患者。另一方面，对于不具备高水平mtDNA突变的患者，通过模拟这种突变的效果并与免疫疗法相结合，可以使难治性癌症对免疫疗法更加敏感，从而让众多患者从中获益。[1] Mahmood, M., Liu, E.M., Shergold, A.L. et al. Mitochondrial DNA mutations drive aerobic glycolysis to enhance checkpoint blockade response in melanoma. Nat Cancer (2024). https://doi.org/10.1038/s43018-023-00721-w[2] Cancer treatment two and a half times more effective when tumours have defective "energy factories". Retrieved January 29, 2024 from https://www.eurekalert.org/news-releases/1032548本文来自药明康德内容微信团队，欢迎转发到朋友圈，谢绝转载到其他平台。如有开设白名单需求，请在“学术经纬”公众号主页回复“转载”获取转载须知。其他合作需求，请联系[email protected]。
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