肥胖、糖尿病如何影响关键脑区？中国学者详述分子变化 | 专家点评

▎药明康德内容团队编辑

肥胖和糖尿病是最典型的两大代谢疾病，发病广、危害大，同时是癌症、心血管疾病、神经系统疾病的重要诱发因素。无论在全世界范围还是中国，肥胖和糖尿病的发病人群都在迅速增加。

下丘脑（hypothalamus）被称为机体的稳态控制中心，通过多种途径参与糖代谢和脂代谢的调节，是影响肥胖和糖尿病发生发展的关键脑区，也是靶向中枢开发代谢药物的重要区域。但下丘脑含有众多功能核团，细胞类型复杂，其感应营养信息、响应糖脂代谢变化并维持代谢稳态的精确分子机制仍不明确，成为开发靶向疗法的阻碍。

2024年2月6日，复旦大学生命科学学院刘铁民、张智和孔星星课题组与华大生命科学研究院刘石平和徐讯团队合作，在《细胞-代谢》（Cell Metabolism）杂志发表研究论文，以灵长类食蟹猴为模型，首次系统性阐述了肥胖和糖尿病两种代谢疾病下，灵长类下丘脑的空间转录组学响应。利用单细胞核RNA测序和空间转录组测序技术，研究作者直接检测了近50万个细胞中的多个分子标志物，揭示了肥胖和糖尿病对食蟹猴下丘脑的不同核团、多种细胞类型的空间分子改变，为理解与肥胖和糖尿病相关的分子变化提供了全面视角。

这项研究发现，受肥胖和糖尿病影响最强烈的脑区为下丘脑弓状核（Infundibular， INF，也称漏斗核）。肥胖会导致INF神经元的突触可塑性和能量感应能力下降；而糖尿病则使众多细胞类型呈现出更强烈的转录水平变化。下丘脑室旁核（Paraventricular nuclei, PVN）同样容易受到代谢紊乱的影响，但细胞转录变化主要在糖尿病中被发现，提示了室旁核在葡萄糖响应和血糖调控中的关键作用。

此外，虽然弓状核和室旁核的神经元都是对代谢功能紊乱最为敏感的关键区域，但两个核团在对糖尿病的响应上显示出了不同的分子变化。具体而言，弓状核神经元呈现出升高的炎症免疫反应网络，并涉及多种细胞类型，而室旁核则显示出抑制性细胞代谢和活动。

研究作者指出，这些结果提供了直接的分子证据，准确定位了弓状核神经元-室旁核回路在维持能量平衡中的重要作用，并强调这两个核团对于开发更有针对性的代谢紊乱治疗方法的差异性响应。

▲研究示意图（图片来源：参考资料[1]）

除了与代谢调节相关的已知基因外，研究团队还在灵长类动物中发现了可能与代谢调节相关的显著基因和通路，包括干扰素通路、OXT神经元中的ATP代谢级联通路、伸展细胞中的纤毛组织形成、小胶质细胞中的白介素IL18和免疫防御反应。例如，神经肽降压素（Neurotensin，NTS）是一种与能量代谢相关的多功能神经肽，已在啮齿动物神经元中发现，而此次研究发现在灵长类动物中，降压素仅限于室管膜细胞中表达，肥胖时降压素的减少可能意味着降压素作为一种细胞间调节因子在大脑中循环，支持了其在代谢调节中的潜在调控作用。

在这份全面的灵长类下丘脑单细胞和空间基因表达图谱中，肥胖和糖尿病对下丘脑的差异性转录变化不仅为研究下丘脑的代谢调控功能提供了丰富资源，也能够为肥胖和糖尿病提供更精确、有效的治疗策略。

复旦大学生命科学学院刘铁民教授、张智副研究员、孔星星教授，华大生命科学研究院刘石平研究员、徐讯研究员为论文共同通讯作者，华大生命科学研究院雷莹研究员、复旦大学人类表型组研究院博士生梁宪、中国科学院大学博士生孙雨浓、西安交通大学基础医学院姚婷副教授、内蒙古大学生命科学学院博士生宫红玉为共同第一作者。同时，该课题获得了中国科学院遗传与发育生物学研究所吴青峰教授、荷兰阿姆斯特丹大学易春霞教授、复旦大学于淼研究员、南京医科大学高原青教授和上海体育大学王茹教授的大力支持！

复旦大学生命科学学院刘铁民课题组，孔星星课题组长期招聘博士后，欢迎有分子生物学、生理学、神经生物学和生物信息学等背景的优秀博士生申请。感兴趣欢迎投递简历到 [email protected]。

罗敏敏（北京生命科学研究所资深研究员）

肥胖和糖尿病已经成为全球性的"流行病"，全球每年约有150万人死于糖尿病。随着生活方式改变，中国肥胖和糖尿病的患病率也在逐年增加。

下丘脑通过控制食欲和饱腹感来调节体重。与食欲相关的核团，如下丘脑的侧区和弓状核，接收来自身体的饥饿信号和食物摄入的信息。当我们感到饥饿时，这些神经核团会释放促食物摄取的信号，使我们产生食欲。相反，当我们摄入足够的食物后，下丘脑会产生饱腹感，抑制食欲。然而，下丘脑的食欲调控出现紊乱时，可能导致过度进食和肥胖。此外，下丘脑还参与调节胰岛素的分泌，控制血糖水平。在肥胖和代谢紊乱的情况下，下丘脑的胰岛素调控可能受到干扰，导致胰岛素抵抗和糖尿病的发展。

在这一重要领域，复旦大学生命科学学院的刘铁民、张智、孔星星课题组与华大生命科学研究院的刘石平、徐讯团队最近刚刚完成了一项颇具里程碑意义的合作研究。研究团队选取食蟹猴作为模型动物，运用了单细胞转录组和空间转录组等前沿技术。通过这些先进技术，研究人员成功构建了灵长类动物下丘脑细胞的详细图谱，并深入研究了肥胖和糖尿病如何影响下丘脑中不同细胞类型的转录活动。

让人吃惊而且特别值得关注的是，研究发现下丘脑中的弓状核（INF）和室旁核（PVN）受到疾病影响最显著。弓状核中的小胶质细胞在疾病状态中激活，而此脑区神经元在疾病状态下表现出炎症和免疫反应的升高。此外，室旁核的神经元则显示出细胞代谢相关通路的活动降低和突触可塑性减弱，同时催产素（oxytocin）的转录水平也出现下调。这些发现清晰地指出，弓状核和室旁核作为调节中枢，在肥胖和糖尿病这些代谢性疾病中发挥着核心作用。

总体而言，这项研究不仅构建了灵长类动物下丘脑的单细胞在肥胖和糖尿病情况下的分子表达图谱，而且从中枢层面深入揭示了肥胖和糖尿病的共同及特异性分子机制。这为深入理解这些普遍而复杂的代谢疾病提供了宝贵的洞见，并且为发展针对这些疾病的精准治疗策略开辟了新的途径。这份研究不仅是科学探索的胜利，也为全球数百万代谢疾病的患者的精准治疗提供了新的针对性靶点。

王立平（中国科学院深圳先进技术研究院脑认知与脑疾病研究所所长，研究员）

下丘脑作为一个复杂的脑结构，具有显著的细胞异质性和核团异质性，近期美国BICCN联盟在Nature上发布的研究中发现中脑和下丘脑中的细胞类型比整个大脑皮层中的细胞类型都要多。在此之前有多项工作使用单细胞测序对小鼠下丘脑的细胞类型进行探究，而发表在Nature Metabolism上的HypoMap将前人的小鼠下丘脑单细胞数据库进行整合，较为全面的构建了小鼠的下丘脑细胞图谱，为对下丘脑的进一步研究提供了重要的依据。然而，目前对于灵长类，尤其是代谢疾病下灵长类下丘脑的分子变化仍知之甚少。

在这篇研究中，刘铁民教授团队等研究人员使用单细胞核测序以及Stereo-seq空间转录组技术，系统地构建了食蟹猴的下丘脑的转录图谱，鉴定了下丘脑各核团的神经元亚型并揭示了其分子多样性和核团异质性。本研究也与小鼠的下丘脑数据集进行整合比较，发现了神经降压素在灵长类动物的室管膜细胞中特异性高表达，这表明神经降压素在灵长类动物中可能会通过释放到脑脊液中发挥作用。本研究还对肥胖和糖尿病对下丘脑的影响进行探究，发现了疾病状态下弓状核特异的免疫反应以及室旁核神经元的代谢活动下调。研究还使用了Stereo-seq空间转录组技术，揭示了灵长类动物下丘脑的核团和细胞的空间图谱，为进一步研究下丘脑分子和细胞异质性提供了宝贵资源。

总之，本研究突破性地揭示了灵长类动物下丘脑的细胞分子表达和空间位置图谱，不仅为后续研究提供了丰富的、跟人类更相近的数据资源，也从中枢层面揭示了糖尿病和肥胖发病的差异性分子机制，为进一步研究肥胖和糖尿病的致病机制提供了新的研究思路。

参考资料：

[1] Ying Lei et al., (2024) Region-specific transcriptomic responses to obesity and diabetes in macaque hypothalamus. Cell Metabolism Doi: https://doi.org/10.1016/j.cmet.2024.01.003