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伴随着人口老龄化的进程，以阿尔茨海默病、帕金森病等为代表的痴呆已经成为严重影响健康与晚年生活质量的风险因素。根据世界卫生组织的数据，目前全球有超过5500万人患有痴呆。这类疾病通常只有在患者表现出记忆问题或其他症状时才能得到诊断，而此时疾病已经在患者脑内秘密发展了多年。待到确诊时，患者已经错过了最佳治疗与干预时机，症状往往已经无法逆转。一些血液标志物已被证明与痴呆风险密切相关，长期以来，科学家们也在尝试开发能够在症状出现前的早期阶段检测阿尔茨海默病和其他痴呆的血检工具。但由于技术限制，目前对生物标志物的研究通常集中在一种或少数蛋白上，缺乏对人类蛋白质组学的系统比较，也尚未发现最有可能预测患病风险的标志物。另一方面，不同痴呆类型的蛋白质组学有着怎样的差异也不清楚。因此，利用血液蛋白质组学和特定痴呆数据进行大规模前瞻性研究有着重要意义。在本周《自然-衰老》期刊的最新研究中，复旦大学附属华山医院神经内科郁金泰教授团队与复旦大学类脑智能科学与技术研究院冯建峰教授/程炜研究员团队合作，结合大规模的蛋白质组学分析以及人工智能工具，发现了4种与痴呆密切相关的血液生物标志物，其中一种蛋白更是可提前15年预测痴呆风险。冯建峰教授在新闻稿件中表示：“这一结果证明蛋白质组学是未来精准医疗的绝佳切入点，让人对其未来的应用前景充满希望，一滴血预测未来痴呆风险或将真的实现。”在最新论文中，研究团队对来自英国生物银行（Biobank）超过5万名健康成年人的血液样本进行了筛查，并且进行了长达14年的随访。在随访期内，1417人患上了痴呆。其中，691人患上的是阿尔茨海默病，285人为血管性痴呆。基于蛋白质组学数据，研究团队对1463种血液蛋白数据展开了分析，从而寻找与全因痴呆以及不同类型痴呆最为显著相关的蛋白。结果，GFAP、NEFL、GDF15和LTBP2这4种蛋白从候选痴呆相关蛋白中脱颖而出。具体而言，高水平的GFAP、NEFL和GDF15分别与全因痴呆、阿尔茨海默病以及血管性痴呆的关联最为密切。接下来，研究团队使用机器学习算法来预测这些候选蛋白对痴呆的贡献程度，发现依然是GFAP、NEFL和GDF15这3种蛋白与痴呆的相关性最强。而利用机器学习算法将4种蛋白质生物标志物的水平与年龄、性别、教育水平和家族史等人口因素相结合，由此训练得到的模型预测准确率进一步得到提升。根据研究论文，该模型预测全因痴呆，以及阿尔茨海默病、血管性痴呆这两种痴呆亚型的准确率均在90%左右。▲对痴呆贡献最大的蛋白排行（图片来源：参考资料[1]）在这些生物标志物中，GFAP是一种为星形胶质细胞提供结构支持的蛋白，NEFL是神经丝蛋白NF的重要组成亚基，而GDF15在调节炎症和凋亡途径中发挥着重要作用，这些蛋白均具有重要生理功能。此前的研究已经提出，GFAP和GDF15是阿尔茨海默病的诊断标记物。随后，研究分析了这些血液蛋白水平与疾病进展风险的相关性，发现GFAP、NEFL、GDF15水平较高的志愿者此后患痴呆的风险显著升高。其中，血液中GFAP水平较高的人患痴呆症的可能性，是正常水平的人的2.32倍；他们患阿尔茨海默病的风险，更是正常水平的近3倍。研究还发现，GFAP和LTBP2这两种蛋白与疾病临床进展风险的关联只在痴呆结局中显著，而在非痴呆结局中不显著。这一发现意味着，GFAP和LTBP2对于痴呆的预测具有高度特异性。最后，研究绘制了患者在诊断为痴呆之前，血液蛋白水平的动态变化。结果发现，对于全因痴呆、阿尔茨海默病以及血管性痴呆患者，GFAP、NEFL、GDF15水平在诊断前10多年就已经高出了正常范围。▲诊断出痴呆前，血液蛋白水平的变化轨迹（图片来源：参考资料[1]）多位行业专家曾经在药明康德全球论坛上指出，早期诊断、尽早治疗将是革新阿尔茨海默病治疗的关键。ADDF首席科学官Howard Fillit教授表示，过去的五到十年中，生物标志物的神经影像学和血液检测方面取得了革命性的进步，这将为阿尔茨海默病的精准医疗铺平道路，就像它们为癌症的精准治疗铺平道路一样。这项最新研究证实了全新血液生物标志物在预测阿尔茨海默病等不同类型痴呆中的巨大潜力。尤其是与痴呆关联最显著的GFAP，能够提前15年预测痴呆发病风险，对于实现对痴呆高风险人群的早期诊断与干预有着重要意义。复旦大学附属华山医院博士生郭钰、复旦大学类脑智能科学与技术研究院的博士后尤佳、复旦大学附属华山医院博士生张一为共同第一作者。复旦大学附属华山医院郁金泰教授及复旦大学类脑智能科学与技术研究院冯建峰教授和程炜研究员为论文共同通讯作者。[1] Guo, Y., You, J., Zhang, Y. et al. Plasma proteomic profiles predict future dementia in healthy adults. Nat Aging (2024). https://doi.org/10.1038/s43587-023-00565-0本文来自药明康德内容微信团队，欢迎转发到朋友圈，谢绝转载到其他平台。如有开设白名单需求，请在“学术经纬”公众号主页回复“转载”获取转载须知。其他合作需求，请联系[email protected]。
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