▎药明康德内容团队编辑2022年，全球首款EZH1/2双重抑制剂valemetostat获得日本监管部门批准上市，用于治疗复发/难治性（r/r）成人T细胞淋巴瘤（ATL）。这是一款靶向表观遗传驱动因素的“first-in-class”抗癌疗法，尽管在临床上的实用性已获得证实，然而实际治疗中，其作用机制和肿瘤细胞的反应并不完全清楚。日前，东京大学领衔的一支研究团队在顶尖学术期刊《自然》发表论文，确定了抗癌药物valemetostat治疗成人ATL的疗效，并揭示了这类疗法如何针对其靶点——H3K27me3（组蛋白H3的27位赖氨酸三甲基化）重新激活抑癌基因的机制。这些发现对以靶向H3K27me3为代表的新一代表观遗传疗法具有指导意义，有望为具有类似潜在病因的多种癌症带来新疗法。
H3K27me3是染色体特定组蛋白上的一种甲基化修饰，即蛋白质上被添加上甲基（CH3）基团。这种修饰也被称为表观遗传，也就是在不改变DNA序列的情况下发生可遗传的基因功能变化。当基因及其启动子周围聚集甲基化组蛋白，其表达活性会受到重要影响，所以H3K27me3具有抑制基因表达的作用，过度H3K27me3被看作癌症的主要表观遗传驱动因素之一。而EZH1/2作为组蛋白甲基转移酶，受到EZH1/2双重抑制剂的作用后，可以防止组蛋白H3的甲基化。研究小组通过使用valemetostat治疗ATL患者的临床试验证明，valemetostat可以减少H3K27me3，从而使癌细胞恢复多个抑癌基因的表达。
▲临床试验表明valemetostat的抗肿瘤作用（图片来源：参考资料[1]）论文作者介绍，ATL是一类具有多种基因突变的侵袭性瘤，在临床试验中，患者接受valemetostat的治疗超过2年，肿瘤体积缩小，显示出持久的安全性和临床治疗反应。综合单细胞分析表明，EZH1/2双重抑制剂可消除H3K27me3形成的高度凝聚的染色质结构，恢复多个基因的表达，其中包括许多抑癌基因。
▲抗癌药物valemetostat的作用机制（图片来源：参考资料[2]；Credit：Makoto Yamagishi/东京大学）然而研究人员也注意到了新的挑战：如果患者长期接受治疗，癌细胞可能会对H3K27me3抑制剂疗法产生耐药性，从而导致癌症复发。在某些病例中，随着时间的推移，癌细胞出现了新的突变。尤其是同样可对H3K27进行甲基化修饰的表观修饰酶PRC2复合物的获得性突变会导致H3K27me3表达增加。"EZH1/2抑制剂是有效的治疗方法，但我们也发现了长期治疗导致耐药的机制，"研究论文的主要作者Makoto Yamagishi博士指出，"基于这种耐药机制，必须继续改进治疗方法，并开发出能提供更长期治疗效果的联合疗法。"[1] Makoto Yamagishi et al., (2024) Mechanisms of action and resistance in histone methylation-targeted therapy. Nature Doi: https://doi.org/10.1038/s41586-024-07103-x [2] Researchers reveal mechanism of drug reactivating tumor suppressors. Retrieved Feb. 21, 2024 from https://www.eurekalert.org/news-releases/1034906本文来自药明康德内容微信团队，欢迎转发到朋友圈，谢绝转载到其他平台。如有开设白名单需求，请在“学术经纬”公众号主页回复“转载”获取转载须知。其他合作需求，请联系[email protected]。
免责声明：药明康德内容团队专注介绍全球生物医药健康研究进展。本文仅作信息交流之目的，文中观点不代表药明康德立场，亦不代表药明康德支持或反对文中观点。本文也不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。
学术经纬约 3 分钟