国际罕见病日 | 反复发热背后的“神秘推手”竟是这种罕见病？

患者是一名44岁男性，江西上饶人。

2022年6月他开始突然出现反复发热，最高体温39度，偶尔伴有头晕不适。在当地诊所用了一些抗生素治疗后好转。但是后来发热就像褪不去的梦魇一样伴随着他。

7月、8月、9月，几乎每个月他都要经历“发热-使用抗生素-热退”这一循环。10月份消停了一个月，11月发热又再次卷土重来。患者这次去医院做了相对完善的检查，提示白细胞和C反应蛋白升高，胸部CT检查示：两肺炎性病灶。给予“哌拉西林”抗感染治疗12天后患者症状无明显缓解，行PPD试验强阳性，当地医生给予“异烟肼、利福平、吡嗪酰胺、乙胺丁醇”诊断性抗痨治疗。但患者的发热并没有因此消失，此后的每个月，他依然每月发热1次。但是他也发现了规律，就是发热时查外周血白细胞和C反应蛋白等炎症指标显著升高，不发热的时候，这些指标又跟常人无异。每次他都会按照最早的经验，反反复复使用了很多抗生素，病程中开始出现反复口腔溃疡。

他四处求医，江西、北京，兜兜转转最终来到了上海。做了很多检查，似乎排除了感染、肿瘤、自身免疫性疾病等等，但是没有医生能给他一个确切的诊断。他开始变得焦虑，开始拒绝更多的检查。2023年9月份外院查B超提示双侧颈部、颌下多发淋巴结肿大，但是似乎也是跟随着发热的症状消减。2023年10月，患者复查胸部CT提示肺部病灶已大部吸收，抗结核疗程也足够，就停用抗结核药物。但是发热仍反复纠缠，发热时多伴咽痛，口腔溃疡、大便干结不易解。每次自行口服药抗炎药（阿莫西林克拉维酸钾）或输用美洛西林后发热能消退。他像是陷入了一个怪圈之中。

2023年12月他再次出现了发热，来到华山医院感染科专家门诊。虽然这个患者起病年龄大，但是过于规律的周期性发热，以及发热时伴有炎症指标升高，发热间期则完全正常，这个典型的特点还是门诊专家第一时间想到了自身炎症性疾病，周期性发热综合症。

患者收住入院后完善了一些检查，B超提示：双侧颈部Ⅱ、Ⅲ区异常淋巴结肿大（右侧较大36×11mm，左侧较大26×9mm）。12月21日在B超引导下行右侧淋巴结细针穿刺活检术，病理提示：（淋巴结穿刺涂片）增生性结象，可见较多不典型淋巴细胞、浆细胞样淋巴细胞及浆细胞，少量组织细胞及幼稚淋巴细胞。请血液科会诊考虑血液系统疾病依据不足。由于患者发作时会有口腔粘膜溃疡，排便习惯改变，为排除肠道疾病可能，我们为他安排了肠镜检查，所幸结果提示全结肠直肠粘膜未见器质性病变。排除了其他种种可疑的疾病，都为自身炎症性疾病的诊断都增加了可能性，这是最后一个需要排除的诊断！于是我们给患者送检了全外显子检测。2周后的全外显子结果证实了我们的想法：家族性地中海热。

告诉病人基因结果的时候，感觉他真的松了一口气。折磨他1年半之久的发热背后的“神秘推手”终于找到了，他不用再担心自己是不是得了“不治之症”。随后，患者用上了秋水仙碱预防治疗。幸运的是，很小的剂量就控制了他的发热，他目前已经连续2个月再也不发热。

自身炎症性疾病（AID）是一种遗传性、周期性、非侵袭性炎症性疾病。起病年龄早，临床表现以发热、皮疹、关节炎、浆膜炎等复发性全身性炎性反应为主。AID是属于出生免疫错误（IEI）的一种。

疾病的发作期，可见急性炎症反应物质升高（C反应蛋白升高、血沉增快、中性粒细胞增多）；发作间期，临床的症状均缓解。本病的发病机制主要与AID相关的基因突变有关，基因突变导致固有免疫炎性信号失调，最终导致炎症体活化。

表：AID的临床分型及特点

家族性地中海热（Familial Mediterranean Fever，FMF），是一种遗传性周期性发热综合征，属于单基因遗传的自身炎症性疾病，可分为1型和2型。

FMF主要因MEFV基因突变所致，MEFV位于染色体16p13.3，该基因编码的 pyrin 蛋白与固有免疫系统关系密切，MEFV突变导致Pyrin数量减少或功能改变，致使NALP3炎症复合体过度活化，产生炎性反应。

FMF传统上被认为是常染色体隐性遗传，但最近越来越多的研究发现FMF患者仅检测到1个突变，即杂合突变，且认为单突变可能较以往认为的纯和突变更为常见，其确切的发病机制有待于更进一步的研究。

FMF大多见于地中海沿岸地区的人群(如西班牙和葡萄牙的犹太人，亚美尼亚人，土耳其人，阿拉伯人)。通常发病年龄为5～15岁，约20％的患儿首次发作在2岁前，67％的患者10岁前发病，90％在20岁前发病。但是也有像我们的病人一样在成年后起病的患者。

FMF的临床表现受环境因素影响较大，常见的临床表现包括反复发热、腹痛及关节损害，少数病例发热为唯一症状。具体症状如下:

1.反复发热(99%～100%)：突发突止，发热持续1～3d，发热间期1周至数年不等；

2.腹痛(70%～95%)：可从局部腹痛发展至全腹痛，可有腹膜刺激征或麻痹性肠梗阻的表现；

3.胸痛(40%～45%)：与无菌性胸膜炎、心包炎有关，数日内可自限好转；

4.关节痛(45%～75%)：多累及大关节，累及关节数较少，症状24～48h内达峰，后常可自行消退，不遗留关节损害；

5.丹毒样皮疹(7%～40%)：无需抗生素治疗，可自行消退；

6.AA型淀粉样变：未治疗的FMF患者常见，表现为持续大量的蛋白尿，可达肾病综合征水平，逐渐进展为终末期肾病。

FMF的治疗原则为积极控制发作和亚临床的炎性反应，预防长期并发症，努力改善患者生活质量及预后。

根据欧洲风湿病防治联合会（EULAR）提出的FMF管理指南建议：FMF诊断后应尽早应用秋水仙碱治疗。秋水仙碱能有效减轻发热、腹痛等症状，可阻止60％的患者发作，20％～70％的患者发作减少；同时能预防淀粉样亚单位在细胞外聚集为成熟淀粉样纤维，从而预防FMF最严重的并发症——肾脏淀粉样变的进展。

秋水仙碱无反应或耐药者（服用最大耐受剂量的秋水仙碱仍无效），应考虑用生物制剂，目前推荐IL-1拮抗剂为FMF的二线治疗。2023年，IL-1受体拮抗剂阿那白滞素注射液已正式在中国获批用于治疗成人、青少年、儿童和8个月及以上婴幼儿患者的自身炎症性周期性发热综合征（家族性地中海热）。