▎药明康德内容团队编辑在我们的认识中，癌细胞的增殖是非常迅速的，并且它们可以构建出抑制免疫系统的微环境，这有利于肿瘤存活并进一步增大。但在早期，偶然产生的突变细胞并不如我们所想的那样能为所欲为，免疫系统会及时清除掉这些对机体有害的细胞。不过，在严密的免疫系统监测下，仍然会有极少数漏网之鱼，它们为肿瘤发生埋下了隐患。科学家一直想知道，这些最初逃脱监测的癌细胞究竟使用了什么手段？如果了解其中的秘密，或许我们就有望从源头阻止癌症的发生。据《自然》近期发表的一篇论文，麻省理工学院与丹娜-法伯癌症研究所的科学家合作发现，一种名为SOX17的蛋白可以帮助癌细胞“隐身”，结肠癌细胞在早期如果能及时打开SOX17基因，那么它们可以逃避免疫系统的监测存活下来。研究之所以关注结肠癌细胞，是因为它们往往有着相对更清晰的发展过程，结肠癌通常起源于肠道干细胞（ISC），ISC的寿命很长，可以帮助我们及时更新肠道组织。随着时间推移，ISC会积累一些癌症相关突变，并且形成息肉，其有可能进一步发展成结肠癌。那么这种逐渐发展的癌症变化，是怎样逃过免疫系统的呢？作者尝试在体外培养了一些迷你结肠肿瘤模型，然后将肿瘤移植到了小鼠体内。这些肿瘤分别携带了一些常见的致癌突变，比如KRAS、p53或者APC突变。进入小鼠体内后，肿瘤会逐渐提升SOX17的表达水平。正常情况下，SOX17会在胚胎发育期间活跃，帮助肠道和血管形成。而在癌细胞中，SOX17的作用发生了变化，它的异常表达会使得某些蛋白生成受阻，其中就包括干扰素γ受体。大量SOX17会结合到干扰素γ受体编码基因的启动子区域，直接阻碍其表达。▲抑制癌细胞的SOX17，可以让免疫系统更轻松地清除它们（图片来源：参考资料[2]）除了干扰素受体受到影响，肿瘤整体的微环境也会逐渐改变，作者观察了肿瘤在表达或不表达SOX17的条件下会有哪些区别，大约在2周的时间里，两种肿瘤中都浸润了CD4+和CD8+ T细胞，不过到第4周时，表达SOX17的肿瘤中，T细胞逐渐走向耗竭，同时T细胞对肿瘤的杀伤性减弱，这给了肿瘤更好的生存机会。▲SOX17在抑制干扰素γ受体表达的同时，还会影响免疫细胞的功能（图片来源：参考资料[2]）除了微环境变得更适合肿瘤生存，细胞的干扰素γ受体丢失，还意味着它不再接收干扰素信号，这对免疫系统来说是另一大打击。首先，干扰素信号通路原本会传递细胞程序性死亡信息，而表达SOX17的癌细胞不再响应这一指令，这让它们避免了死亡的结局。在此基础上，癌细胞会下调表面的抗原呈递细胞，让免疫细胞更难察觉到它们的存在。在上述这些影响下，表达SOX17的癌细胞就能继续发展，成长成体积更大的肿瘤了。作者指出，这一发现也为肿瘤预防带来了新的潜在策略，如果我们能够关闭SOX17的表达，或许就能在癌症早期将它们一举消灭。[1] How early-stage cancer cells hide from the immune system. Retrieved February 29, 2024 from https://www.eurekalert.org/news-releases/1035461[2] Goto, N., Westcott, P.M.K., Goto, S. et al. SOX17 enables immune evasion of early colorectal adenomas and cancers. Nature (2024). https://doi.org/10.1038/s41586-024-07135-3本文来自药明康德内容微信团队，欢迎转发到朋友圈，谢绝转载到其他平台。如有开设白名单需求，请在“学术经纬”公众号主页回复“转载”获取转载须知。其他合作需求，请联系[email protected]。
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