平渊课题组开发基因编辑溶瘤病毒-T细胞嵌合体用于癌症免疫治疗 | 《自然-生物技术》论文

近年来，包括溶瘤病毒疗法和嵌合抗原受体T细胞(CAR-T)疗法在内的新型免疫治疗方法引起了广泛的关注。溶瘤病毒疗法是利用一些经基因工程改造过的病毒选择性地在肿瘤细胞内大量复制并最终摧毁肿瘤细胞，同时激发免疫反应，招募更多的免疫细胞继续杀死残余的肿瘤细胞。然而，如何有效地将溶瘤病毒输送到肿瘤部位，以及如何克服肿瘤微环境的免疫抑制作用是目前该疗法亟需解决的问题。

研究结果与展望

图1，基因编辑溶瘤病毒-T细胞嵌合体用于增强溶瘤病毒疗法和过继T细胞疗法的示意图

研究人员首先构建了一个能够编码Cas9基因编辑系统的溶瘤腺病毒，包裹在一个表达T细胞特异性抗原的生物膜中，并使用含有特定抗原表达的生物膜对该溶瘤腺病毒进行包被，然后将这些膜伪装的溶瘤病毒通过识别T细胞受体或嵌合抗原受体的方式物理地附着在T细胞的表面（命名为eOA）。这种锚定策略不会影响T细胞的功能，而且一旦携带溶瘤病毒的T细胞到达肿瘤细胞并识别出它们的特异性抗原，溶瘤腺病毒就会被释放出来，并感染肿瘤细胞。更为重要的是，由于溶瘤病毒疗法和CAR-T都会在实体瘤内造成PD-L1的高表达，从而逃避免疫监控和T细胞的进一步杀伤。而基因编辑溶瘤腺病毒中携带的Cas9编辑器能够靶向敲除肿瘤细胞和肿瘤内的免疫抑制细胞中的PDL1基因，降低它们的PD-L1表达水平，从而逆转肿瘤微环境的免疫抑制作用，这有利于T细胞治疗和溶瘤病毒的肿瘤溶解作用。研究结果表明，ONCOTECH能够有效地抑制多种类型的肿瘤生长，并能够诱导肿瘤的长期免疫记忆，防止肿瘤的复发。该研究为溶瘤病毒静脉靶向递送及克服肿瘤免疫抑制微环境提供了策略，并为溶瘤细胞与T细胞的联合疗法的临床转化提供了新思路。

图2.ONCOTECH技术的构建步骤与原理

作者简介

平渊，浙江大学长聘教授，良渚实验室课题组长，博士生导师，浙江省特聘专家，遵义医科大学药学院院长（兼职）。主要研究方向为药物递送技术在基因编辑与生物大分子治疗领域的应用，近五年以通讯作者在Nature Biotechnology, Nature Nanotechnology., PNAS, Science Advance 等杂志发表论文40余篇。平渊教授为该论文通讯作者，浙江大学药学院博士生陈宇轩及陈小红博士为该论文共同第一作者。