Neuron：康利军团队揭示胶质细胞调控神经元适应性和衰老退变的神经机制

▎药明康德内容团队编辑

神经胶质细胞在神经系统中扮演着重要角色，参与神经元的分化、形态发生、突触生成、环路形成和维持等过程，对神经元的发育、功能和健康至关重要。从秀丽隐杆线虫、果蝇、斑马鱼、小鼠到人类，胶质细胞的起源、结构和功能在进化上高度保守。

相对于神经元而言，神经胶质细胞的电活动较弱，因而长期被认为在神经系统中发挥着支持、保护和营养等管家功能。它们可以通过一系列离子通道受体来影响神经元活动和感觉转导，而类似谷氨酸、氨基丁酸（GABA）等神经递质的释放参与维持突触稳态和调节行为。

2024年3月5日，浙江大学医学院脑科学与脑医学学院、浙江大学医学院附属第四医院康利军教授团队在权威神经科学期刊《神经元》（Neuron）上发表研究论文，发现鞘状神经胶质细胞（AMsh胶质细胞）可以通过两条不同的GABA信号通路，分别调控嗅觉神经元的实时嗅觉适应性和长时程衰老退变。

“入芝兰之室，久而不闻其香”，这句话意思是人在进入充满芝兰香草的房间后，过一会就闻不到香味了，其也描述了人体对感觉的适应现象。实际上，适应性是神经系统最基本的特性之一。康利军教授团队在2020年《神经元》的一项研究中发现，在秀丽隐杆线虫的化学感受器中，AMsh胶质细胞可以通过GPCR感受气味刺激并实时释放GABA，当GABA作用于ASH感觉神经元上的GABA_A受体LGC-38后，能即时抑制ASH神经元的活性，从而促进嗅觉适应性的产生。这项工作提出了嗅觉感受的胶质细胞-神经元双受体模型，并揭示了胶质细胞是神经元适应性产生的重要推动力。然而， AMsh胶质细胞如何分泌GABA？其对神经元的调控作用和机制是否存在时空特异性？这些问题仍不清楚。

在最新论文中，康利军团队发现AMsh胶质细胞在感受气味刺激后，通过胞质钙升高，触发囊泡型GABA分泌，该过程依赖于囊泡型GABA转运体UNC-47/VGAT，并实时作用于ASH感觉神经元，从而促进嗅觉适应性。

▲相位/持续型胶质细胞GABA传导差异性调控嗅觉适应性与神经元老化（图片来源：研究团队）

而且，在静息钙水平下，AMsh胶质细胞还可以通过Bestrophin离子通道缓慢渗透性释放GABA，激活ASH感觉神经元上 GABAB受体GBB-1，进而通过PLCβ信号通路，调控转录因子HSF-1的活性，延缓ASH神经元的衰老退变。

这项工作发现了AMsh胶质细胞-ASH感觉神经元局域环路中具有不同重要生理功能的两条GABA信号通路：

1. UNC-47/VGAT- LGC-38/GABA_A快信号通路，其关键基因UNC-47主要定位于AMsh胶质细胞的胞体和胞体近端的突起上，LGC-38则局限表达于ASH神经元的胞体和轴突；

2. Bestropin- GBB-1/GABA_B慢信号通路，其关键基因Bestropin通道和GBB-1分别广泛表达于AMsh胶质细胞和ASH神经元的各个部位。

浙江大学医学院附属第四医院、浙江大学国际健康医学研究院博士后程汉奎、浙江大学医学院脑科学与脑医学学院2022届博士陈杜、博士生李笑为该论文共同第一作者，康利军教授为论文通讯作者。浙江大学脑科学与脑医学学院段树民院士、浙江大学医学院附属第四医院张永明和赵国华教授、上海科技大学童夏静教授、香港城市大学胡志涛教授等参与了本课题的工作。该研究受到国家科技部科技创新2030-“脑科学与类脑研究”重大项目、国家自然科学基金、浙江省自然科学基金等资助，得到浙江大学医学院公共技术平台的大力支持。

康利军教授团队主要研究感知觉生成的生理和病理机制，以及遗传缺陷、衰老等引起的感知觉障碍的药物调控。通讯作者研究论文发表于Neuron（2024，2020，2018）、Nature Aging（2021）、Nature Communications（2018）、Progress in Neurobiology（2023）等国际学术期刊，综述/评论性论文发表于Neuron (2020 Spotlight, 2021 Preview)、Cell Metabolism（2022 Preview）等期刊，其他研究成果发表于Cell、Cell Metabolism、Neuron、Nature Neuroscience、Nature Communications、Nature Structural & Molecular Biology和EMBO J等著名杂志。团队长期招收博士后和博士研究生，并欢迎特聘（副）研究员、研究助理等的加盟。