▎药明康德内容团队编辑听觉信息处理对于包括人在内的动物的生存、社交和繁衍都至关重要。多年来，科学家已经发现，在听觉系统中，几乎所有传达至前脑的听觉信息都必须经过复杂的听觉中脑（下丘）→听觉丘脑环路。这一环路被认为是听觉上行通路的关键节点，负责有效地将听觉信息传递至高级脑区。听觉中脑，也称下丘，又分为三个亚区，即下丘中央核（ICC）、下丘背侧皮质（ICD）和下丘外侧皮质（ICE）。下丘主要将信息平行传递至听觉丘脑，后者进一步分为初级听觉丘脑区，即内侧膝状体腹侧部（MGBv），以及高级听觉丘脑区，包括高级听觉丘脑腹侧部（PIN/PP）、背侧部（MGBd）和内侧部（MGBm/POL）。在传统观点中，是以下丘各亚区来定义下丘→听觉丘脑环路，即ICC连接MGBv，ICD连接MGBd，ICE连接MGBm。然而，多项示踪研究结果表明，下丘→听觉丘脑的连接比传统定义更为复杂，并且其他高级听觉丘脑核团如PIN/PP和POL也接收大量下丘的投射，但对于这些投射模式仍存在许多未知。“听觉上行通路是教科书内容。在书上，听觉中脑到丘脑是亚区到亚区点对点投射，简洁明了。但是，听觉中枢领域的研究者们却非常清楚现实是‘骨感’的，”清华大学苑克鑫研究员多年来致力于听觉中枢神经环路及其解析技术，他指出，“因为听觉中脑的所有亚区到丘脑其实都是弥散性投射，只不过有侧重而已。”
▲清华大学苑克鑫研究员是2018年药明康德生命化学研究奖学者奖得主（图片来源：研究作者提供）
针对这一已经让中枢听觉领域困惑了几十年的现象，苑克鑫课题组尝试了现代神经环路解析技术，以表达特定分子标记物的细胞类型重新定义中脑-丘脑投射通路。2024年3月6日，研究团队在神经科学领域专业期刊《神经科学》（Journal of neuroscience）发表论文，揭示了小清蛋白（parvalbumin, PV）和生长激素抑制素（somatostatin, SOM）作为两类重要的分子标记物，构成了听觉中脑→听觉丘脑的平行环路。该文章被选为该杂志当期精选文章（Featured Article）。
研究人员首先利用转基因小鼠、膜片钳电生理记录，结合自主开发的无形变组织透明化等方法，对表达生长激素抑制素（SOM+）和小清蛋白（PV+）的下丘神经元的分布和性质进行了研究。研究结果显示，SOM+和PV+是两类主要的下丘神经元类型（约占总下丘神经元的40%），它们以不同的特点分布于下丘各个亚区。其中SOM+是一类兴奋性神经元，具有均一的动作电位发放模式和轴突末梢形态；而PV+神经元中有1/4为抑制性神经元，呈现三种动作电位发放模式和多样的轴突形态。因此，SOM标记的下丘神经元具有更为同质化的特性。
▲PV+和SOM+在下丘的密度分布图（图片来源：研究团队提供）随后，研究人员采用AAV-synaptophysin-mRuby去标记这两类神经元的下游投射。有趣的是，他们发现，无论位于下丘的哪个亚区，PV+和SOM+都会分别投射到几乎完全不同的听觉丘脑亚区，即MGBv和POL。这一结果表明，下丘到听觉丘脑的平行投射与下丘的分子表达（至少是PV和SOM）之间的相关性更为显著。
▲下丘PV+和SOM+神经元分别投射到初级听觉丘脑和高级听觉丘脑亚区（图片来源：研究团队提供）POL属于高级听觉丘脑内侧部核团，由于其形态特殊，标记困难，以往对该脑区的研究有限，其功能尚不明确。为进一步解析POL的可能功能，研究人员对ICSOM+→POL进行了上下游环路示踪，并与ICPV+→MGBv的结果进行了比较。研究表明，ICSOM+显著接收更多来自感觉运动核团，即中脑导水管周围灰质（PAG）和上丘（SC）的输入，这些信息主要通过POL投射至尾部纹状体（TS）。相比之下，ICPV+主要接收听觉信息输入，并通过MGBv进而传递至级听觉皮层第四层。这些结果提示，ICSOM+→POL可能在感觉相关的决策中发挥重要作用，而ICPV+→MGBv可能主要参与听觉信息的传递和编码。综上，该研究发现了两种分子标记的下丘神经元，而不是传统观点中定义的下丘亚区，构成了听觉中脑到听觉丘脑的平行环路。
▲中脑PV+和SOM+神经元分别介导了两条平行的听觉中脑-丘脑环路（图片来源：研究团队提供）苑克鑫教授指出，这项工作是一个开始，因为听觉中脑中有表达不同分子标记物的多种神经元类型，它们的投射方式都有待揭示，听觉丘脑的其他亚区可能接收来自不同分子表达的下丘神经元的投射，今后进一步以细胞类型特异性的方式重新检查听觉中脑-丘脑通路相关的很多结论，将会对理解听觉丘脑的复杂功能具有重要的意义。清华大学生物医学工程学院苑克鑫实验室与首都医科大学附属北京朝阳医院联合培养博士研究生刘梦婷为第一作者，苑克鑫实验室博士生高一潇为本文共同第一作者。苑克鑫与首都医科大学附属北京朝阳医院王宁宇为共同通讯作者。本研究得到了科技部、国家自然科学基金、北京市科学技术委员会以及清华大学国强研究院的大力支持。
参考资料：
[1] Mengting Liu et al., Parvalbumin and Somatostatin: Biomarkers for Two Parallel Tectothalamic Pathways in the Auditory Midbrain. Journal of Neuroscience DOI: https://doi.org/10.1523/JNEUROSCI.1655-23.2024
本文来自药明康德内容微信团队，欢迎转发到朋友圈，谢绝转载到其他平台。如有开设白名单需求，请在“学术经纬”公众号主页回复“转载”获取转载须知。其他合作需求，请联系[email protected]。
免责声明：药明康德内容团队专注介绍全球生物医药健康研究进展。本文仅作信息交流之目的，文中观点不代表药明康德立场，亦不代表药明康德支持或反对文中观点。本文也不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。
学术经纬约 5 分钟