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我们在张口说话的时候，呼吸会发生怎样的变化？
只要我们试着说两句话，答案就迎刃而解了——我们说话时总是伴随着呼气；而无论怎么努力，也做不到一边吸气一边说话。
要理解这个现象，我们首先需要了解的是，声音是怎么发出来的。
在我们的喉腔中部有两条左右对称的声带，它们构成了我们发声的结构基础。发声时，有两个动作尤其关键：一是喉部收缩，两侧声带内收甚至闭合；二是空气从肺部呼出。这时，冲出肺部的气流冲击声带，引起声带的振动，就可以发出声音了。因此，发声自然与呼气紧密相关。
虽然答案很简单，但对于我们的大脑，要协调好发声和呼吸这两种行为可远没有那么容易。为了确保生存，呼吸的优先级显然高于发声说话。一旦大脑不能很好地协调，就可能导致声带功能障碍或者呼吸问题。科学家们已经深入了解了呼吸和发声行为各自的机制，但这两种行为间存在怎样的相互作用，从而优先确保呼吸不受影响？协调两者的神经环路又是什么？这些问题还没有明确的答案。
本周，《科学》杂志的最新研究揭开了脑中的真相。麻省理工学院的研究团队在大脑中发现了一条协调呼吸与发声的全新神经环路，正是这条通路确保了呼吸的最高地位。
根据已有的研究，中脑导水管周围灰质（periaqueductal gray, PAG）的神经元是控制发声的重要门控，但在动物实验中，直接刺激PAG不会改变吸气和发声的交替模式。因此，研究团队决定利用小鼠的超声波发声（USV）模型探索直接驱动发声的神经元，并且阐明它们如何与呼吸环路相互作用，从而协调呼吸和发声行为。小鼠除了会发出我们熟悉的吱吱声，还会通过人类听不见的超声波进行交流。例如，雄性小鼠会通过超声波向雌性同伴发送求偶的 “歌曲”。小鼠的超声波发声方式类似于吹“口哨”，需要将声带内收，此时气流通过几乎闭合的声带间的小孔，从而产生超声频率的纯音。明确了研究模型后，下一步就是寻找参与发声过程的神经元。研究团队知道，声带内收是由喉部运动神经元控制的，因此他们由此开始追踪，以找到支配这些运动神经元的神经元。尾侧后脑中的一组喉前运动神经元——疑后核（RAm）——被认为是发声的关键节点。但是RAm中的神经元具有多样的功能，其中哪部分是发声所必需的仍是未知数。因此，研究团队需要精确靶向 RAm 内的发声特异性前运动神经元，以揭示声带控制的复杂机制。为此，他们使用跨突触示踪技术标记了成年小鼠 RAm 中的兴奋性喉前运动神经元群，并且通过标记神经元激活的工具，找到了在超声波发声时特异性强烈激活的RAm神经元，称为 RAmVOC。随后的实验进一步检验了RAmVOC的作用。通过光遗传学工具沉默小鼠的RAmVOC神经元后，成年小鼠求偶时的超声波发声和疼痛引发的吱吱声都消失了，它们的声带没有闭合，发声所需的腹部肌肉也没有收缩，这些结果都表明RAmVOC神经元是发声所必需的。▲研究证实RAmVOC神经元对于发声必不可少（图片来源：参考资料[1]）而通过光遗传学手段激活RAmVOC，能够诱导声带闭合，小鼠也会进行超声波发声。RAmVOC被激活的时长影响了超声波发声的长度以及伴随的呼气时长，但当激活持续超过两秒钟，超声波发声就会被打断，让位于优先级更高的吸气需求。这也说明，这两种行为受到大脑中同一区域的控制。▲激活RAmVOC神经元能够诱导发声（图片来源：参考资料[1]）接下来，问题变成了RAmVOC神经元是怎样接收到信号的？随后的实验发现，脑干中一个名为前包钦格复合体（pre-Bötzinger complex）的区域是关键。前包钦格复合体是呼吸模式生成的关键中枢，研究发现前包钦格复合体自动、连续地产生吸气节律，为RAmVOC神经元提供抑制性神经信号输入。来自包钦格复合体的抑制性输入会覆盖来自RAm的兴奋性输入，以确保吸气期间声带保持张开，而不是在RAm的介导下闭合。相反，如果阻断从前包钦格复合体到RAm的抑制性输入，则会导致发声与呼吸不协调，引起异常的呼吸发声。由此，这项研究揭示了发声和呼吸相互作用的环路与机制。RAmVOC通过驱动声带内收和协调呼气的肌肉运动，形成了发声所需的PAG下游的关键运动前节点。此外，从前包钦格复合体到RAmVOC和喉运动神经元的抑制性输入，使得规律性吸气能够调控发声，从而确保呼吸的首要地位。▲研究揭示的神经机制示意图（图片来源：参考资料[1]）研究人员认为，虽然人类的发声过程比小鼠的更复杂，但他们在小鼠身上发现的环路在人类中也发挥着保守的作用。对发声与呼吸机制的深入理解，在理解语言障碍与呼吸功能障碍方面具有应用潜力。[1] Jaehong Park et al, Brainstem control of vocalization and its coordination with respiration, Science (2024). DOI: 10.1126/science.adi8081[2] How the brain coordinates speaking and breathing. Retrieved March 8, 2024 from https://www.eurekalert.org/news-releases/1036410本文来自药明康德内容微信团队，欢迎转发到朋友圈，谢绝转载到其他平台。如有开设白名单需求，请在“学术经纬”公众号主页回复“转载”获取转载须知。其他合作需求，请联系[email protected]。
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