儿童高级别神经胶质瘤 (pHGG) 约占儿童中枢神经系统肿瘤的10%，是儿童癌症相关死亡的主要原因。目前针对新诊断的pHGG的标准治疗方法是手术切除，辅以局部放疗（3岁及以上患者）和化疗, 但是总体响应率 (ORR) 不到20%，复发/难治性pHGG的响应率则更低（≤12%），而多药化疗方案具有较强的毒性和有限的疗效。据估计，5%~10%的pHGG有BRAF V600E突变。Dabrafenib是一种BRAF抑制剂，被批准用于治疗成人BRAF V600E突变型黑色素瘤，并且作为单药在携带BRAF V600突变的复发/难治性pHGG的I/II期临床试验中显示出活性。Dabrafenib与trametinib（MEK抑制剂）联用在治疗携带BRAF V600突变的多种成人癌症中的疗效已得到充分证实；最近，dabrafenib与trametinib联用还被批准用于6岁及以上携带BRAF V600E突变的实体瘤且在先前治疗后进展的患者，以及1岁及以上携带BRAF V600E突变需要全身治疗的低级别神经胶质瘤（LGG）。近日，多国联合团队于 Journal of Clinical Oncology 发表题为 Phase II Trial of Dabrafenib Plus Trametinib in Relapsed/Refractory BRAF V600–Mutant Pediatric High-Grade Glioma 的文章, 报道了dabrafenib与trametinib联用对治疗携带BRAF V600 突变的复发/难治性pHGG的II期临床试验结果，试验显示dabrafenib与trametinib联用有望成为治疗这类pHGG的有效疗法。
这项II期临床试验是一个多国家多中心的临床试验，包括了两组儿童患者（HGG：复发/难治性单臂组；LGG：一线治疗随机组），目的是评估Dabrafenib与Trametinib联用在携带BRAF V600E突变的神经胶质瘤儿科患者中的疗效和安全性。这篇文章报道了pHGG组的试验结果。共有41名携带BRAF V600E突变的HGG儿科患者（2-17岁）参与了这项临床试验，所有患者均出现疾病复发或进展，或对一线治疗缺乏反应（推测包括最佳手术方法、放疗和/或化疗）。此临床试验的主要终点是按照神经肿瘤响应评估标准（RANO）独立评估得出的患者总体响应率（ORR）。次要终点包括研究者评估的ORR、响应持续时间（DOR）、无进展生存期（PFS）、达到响应的时间（TTR）、临床获益率（CBR）、总生存期（OS）和安全性。截至数据截止时，患者中位随访时间为25.1个月，51%的患者仍在接受治疗。在这组复发/难治性pHGG患者中，20例停药中有16例是由于疾病进展所致。根据RANO标准的独立评估，此临床试验达到了主要目标， 总体响应率ORR（CR + PR）为 56.1%（95% CI，39.7 至 71.5；图 1A）。确认完全缓解（CR）12 例（29.3%），部分缓解（PR）11 例（26.8%）。无论最佳总体缓解 （BOR） 如何，目标病变测量值的减少都进一步证明了疗效；从基线到治疗评估，大约 90% 的患者目标病变减少了 50%，大约一半的患者目标病变减少了 100%。研究者评估的结果与独立评估一致。根据独立评估，一年后或最后一次评估时，大多数患者的肿瘤尺寸与基线相比继续减小（图 1B）。
图1。(A) 肿瘤测量相对于基线的最佳变化（根据 RANO 标准进行独立评估）。(B) 1 年/最后一次评估时肿瘤测量值相对于基线的变化百分比（根据 RANO 标准进行独立评估；完整分析集）。缓解持续时间（DOR）中位数为22.2个月，这意味着一半以上的患者在治疗后至少持续了22.2个月的肿瘤缩小或稳定。无进展生存期（PFS）为9.0个月。文章报道有十四人死亡，总生存期（OS）为 32.8 个月。上述结果表明，dabrafenib与trametinib联用对治疗携带BRAF V600突变的复发/难治性pHGG呈现良好效果, 有望为这一患者群体提供一种新的治疗选择。所有41名患者均经历了至少1次不良事件（AE），其中28名患者（68.3%）经历了3级或以上的AE。所有级别中最常见的AE包括发热 (n = 21; 51.2%)、头痛 (n = 14; 34.1%)、皮肤干燥 (n = 13; 31.7%)、呕吐 (n = 12; 29.3%)和腹泻（n = 10；24.4%）。两名患者 (5%) 因AE（均为皮疹）导致停药。综合此II期临床试验结果，在携带BRAF V600 突变的复发/难治性pHGG 患者中，与之前在非特定分子亚型的 pHGG 患者中所进行的化疗试验相比，dabrafenib与Trametinib联用改善了ORR，同时带来持久缓解和更高的生存期。另外dabrafenib加trametinib表现出可耐受的安全性， 与两个药物在成人患者中的安全性一致。因此dabrafenib与trametinib联用对于携带BRAF V600突变的复发/难治性HGG的儿童和青少年患者来说是一种有前途的靶向治疗选择。当然，长期的疗效还有待更多的临床试验数据来验证。撰文
责编
制作
排版 | 车洁 校对 | uu
延伸阅读
联合免疫治疗可改善抗PD-1单药治疗失败的这类儿童高级别胶质瘤的结局
婴幼儿高级别胶质瘤的精准治疗和靶向治疗机遇！
*本文由深圳市拾玉儿童公益基金会“儿童肿瘤前沿”团队编译或约稿，文中图表均源引自文献原文。本文著作权归文章作者所有，欢迎个人转发分享，未经允许禁止转载，作者拥有所有法定权利，违者必究。如需转载，请留言或联系[email protected]。本文旨在分享儿童肿瘤科研前沿成果，不是治疗方案推荐。如需获得疾病治疗方案指导，请前往正规医院就诊。
▼滑动查看更多▼
Purpose: BRAF V600 mutation is detected in 5%-10% of pediatric high-grade gliomas (pHGGs), and effective treatments are limited. In previous trials, dabrafenib as monotherapy or in combination with trametinib demonstrated activity in children and adults with relapsed/refractory BRAF V600-mutant HGG.Methods: This phase II study evaluated dabrafenib plus trametinib in patients with relapsed/refractory BRAF V600-mutant pHGG. The primary objective was overall response rate (ORR) by independent review by Response Assessment in Neuro-Oncology criteria. Secondary objectives included ORR by investigator determination, duration of response (DOR), progression-free survival, overall survival (OS), and safety.Results: A total of 41 pediatric patients with previously treated BRAF V600-mutant HGG were enrolled. At primary analysis, median follow-up was 25.1 months, and 51% of patients remained on treatment. Sixteen of 20 discontinuations were due to progressive disease in this relapsed/refractory pHGG population. Independently assessed ORR was 56% (95% CI, 40 to 72). Median DOR was 22.2 months (95% CI, 7.6 months to not reached [NR]). Fourteen deaths were reported. Median OS was 32.8 months (95% CI, 19.2 months to NR). The most common all-cause adverse events (AEs) were pyrexia (51%), headache (34%), and dry skin (32%). Two patients (5%) had AEs (both rash) leading to discontinuation.Conclusion: In relapsed/refractory BRAF V600-mutant pHGG, dabrafenib plus trametinib improved ORR versus previous trials of chemotherapy in molecularly unselected patients with pHGG and was associated with durable responses and encouraging survival. These findings suggest that dabrafenib plus trametinib is a promising targeted therapy option for children and adolescents with relapsed/refractory BRAF V600-mutant HGG.Trial registration: ClinicalTrials.gov NCT02684058.DOI: 10.1200/JCO.23.00558
专业点燃希望约 6 分钟