伊成器课题组开发升级版的RNA编辑工具RESTART v3 |《自然-生物技术》论文

NBT自然-生物技术2024年03月13日约 2 分钟

研究背景

RNA单碱基编辑技术是近年来蓬勃发展的新型编辑策略。2022年，北京大学伊成器教授课题组首次报道了名为RESTART（RNA Editing to Specific Transcripts for Pseudouridine-mediAted PTC-ReadThrough）的新型RNA单碱基编辑技术。该技术利用改造的向导RNA，招募细胞内源的假尿苷合成酶复合物，在mRNA的提前终止密码子（Premature termination codons, PTCs）处实现高效、准确的尿苷（U）到假尿苷（Ψ）编辑，实现PTCs的通读及全长功能蛋白的表达。假尿嘧啶修饰介导的RNA碱基编辑器提供了一种新的RNA编辑模式，可以安全地修复PTCs。然而，现有的方法存在通读效率低、精度有限的问题，限制了该工具在生物医药场景中的应用。

研究结果与展望

北京大学伊成器教授课题组近期对RESTART技术进行了升级。研究发现，近同源tRNA可以有效地提高假尿嘧啶修饰的PTC的通读效率，而不对未修饰的PTC和终止子产生影响。作者将提升效果最佳的近同源tRNA与现有编辑效率最高的RESTART v2系统组合，发展了RESTART v3系统，实现了平均~5倍的PTC通读效率提升。此外，RESTART v3能够在~50%的PTC中精准地插入原始的氨基酸，实现PTC位点的精准修复。在囊性纤维化和Hurler综合征的疾病细胞模型中，研究人员通过RESTART v3实现了高效的PTC靶向编辑，并且有效地实现了功能修复。尽管RESTART v3会导致一些假尿嘧啶位点的脱靶修饰，但这些修饰不会对正常的终止密码子产生影响，也不会引发氨基酸的错误掺入，对于mRNA的编码信息不产生影响，表现出良好的安全性。

RESTART v3示意图

RNA水平上的编辑不会永久改变基因组序列，因此安全性较高。RESTART v3在RESTART v2的基础上进行了升级，在编辑效率和精准度方面都有显著提升。此外，RESTART v3的脱靶研究再一次表明了基于假尿嘧啶修饰的RNA编辑器是一种安全的RNA碱基编辑工具，展现了良好的疾病应用前景。

作者简介

北京大学伊成器教授为该论文的通讯作者，课题组长期开展基因编辑和表观转录组学的生物学研究和前沿技术开发，尤其关注RNA修饰与编辑技术在人类疾病诊断与治疗中的应用。课题组博士生罗楠，博士后黄强和已毕业博士生董利婷为共同第一作者。

Nature Biotechnology

DOI: 10.1038/s41587-024-02165-8

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Near-cognate tRNAs increase the efficiency and precision of pseudouridine-mediated readthrough of premature termination codons

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