▎药明康德内容团队编辑小细胞肺癌（small cell lung cancer, SCLC）是一种致死率极高的肿瘤，患者5年生存率不足7%。对广泛期（病灶已经扩散）SCLC患者的标准治疗包括泊苷联合铂类化疗，最近结合了PD-L1抑制剂。与大多数癌症不同的是，SCLC往往对铂类化疗高度敏感，会快速复发；并且其他化疗或免疫疗法的二线治疗效果有限，因此大多数患者最终走向死亡。为什么SCLC对化疗具有高度敏感性，并且会快速复发？此前的基因组测序研究提供了SCLC化疗耐药相关分子途径的初步线索，但其克隆进化的潜在模式和导致耐药性的机制仍不清楚。今日，《自然》期刊的一篇最新论文给出了线索。研究团队对来自65名患者的肿瘤进行了全面的多区域和纵向研究，揭示了治疗中SCLC基因组进化的关键过程。多区域测序显示，未经治疗的SCLC在肿瘤不同部位表现出克隆同质性，相反，一线铂类化疗导致基因组瘤内异质性和空间克隆多样性剧增。在肿瘤复发的背后，是分支进化以及向祖先克隆的转变。研究确认了共同祖先的基因组在耐药性中的关键作用。当TP53出现基因损伤性改变，或者TP53错义突变与TP73、CREBBP/EP300或FMN2共同改变，这些改变与SCLC患者的化疗耐药性以及较短的疾病复发时间显著相关。由此，研究确定了共同祖先作为复发时克隆多样性的来源，并显示了与化疗敏感性和耐药性相关的基因组模式，提示未来的治疗策略需要针对初始克隆的有害成分进行定制，以改善SCLC患者的预后。[1] George et al., Evolutionary trajectories of small cell lung cancer under therapy. Nature (2024). DOI: 10.1038/s41586-024-07177-7本文来自药明康德内容微信团队，欢迎转发到朋友圈，谢绝转载到其他平台。如有开设白名单需求，请在“学术经纬”公众号主页回复“转载”获取转载须知。其他合作需求，请联系[email protected]。
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