创新药之NASH百亿美金蓝海市场即将启航
和谐汇一约 22 分钟瑞典病理学家Folke Henschen说过：“人类的历史即其疾病的历史”，在漫长的抗争过程中，药物研发扮演着一个激动人心的角色——它带来期盼、带来希望、带来改变，但与之相伴的另一面，则是数以十年、十五年为计的等待与祈祷。
在GLP-1热销，带动了全球市场对药企关注度的背景下，另一个百亿美金赛道NASH也在逐渐步入整个行业的焦点之下。NASH（non-alcoholic steatohepatitis，非酒精性脂肪肝炎）全球总患病率在过去10年间逐渐增长，但40多年来无药被FDA批准。
如今，当医学界终于等来获批在即的Resmetiron，它的出现对NASH市场意味着什么？它的研发又经历了怎样的历程？
毕业于上海交大临床医学法文班（瑞金医院），并通过了USMLE（美国执业医师执照考试）的和谐汇一医药组研究员陈倩慧，以专业的视角对NASH领域正在发生的变化作出了深入的解读。
引言
2023年GLP-1全球热销、礼来/诺和诺德股价连创新高、贾玲春节电影更是将减肥、运动话题带入高潮，GLP-1在糖尿病和肥胖之外各个适应症逐渐展示强大的降维打击疗效：阻塞性睡眠呼吸暂停（OSA）、慢性肾病（CKD）、骨关节炎（OA）甚至阿兹海默（AD）等，外资券商预计千亿美金GLP-1、万亿美金礼来。然而，有这样一个疾病，和肥胖、糖尿病高度相关，40多年来更是无药获批，这就是NASH。
NASH简介：百亿美金蓝海赛道
NAFLD（Non-alcoholic fatty liver disease，非酒精性脂肪性肝病），指大量与饮酒无关、脂肪堆积超过肝脏重量5%，与肥胖、高血压、糖尿病相关。NASH（non-alcoholic steatohepatitis，非酒精性脂肪肝炎），即NAFLD＋炎症±纤维化，表现为炎症+肝细胞气球样变性，危害在于纤维化速度加快引起的肝硬化、肝癌、心血管疾病、慢性肾病、全因死亡率的上升。
肝脏病变（上图），纤维化越严重，肝相关死亡率越高（下图），资料来源：Madrigal
全球20-25%患NAFLD，其中20%发展成NASH，根据纤维化严重程度分为F0-F4，其中F0-F1仅需生活方式改善，F2-F3是黄金治疗+新药研发主要阶段，F4为肝硬化，非代偿性F4无药可治仅能肝移植，若不做肝移植中位生存率仅5年。
NASH F0-F4比例，资料来源：Madrigal
不做肝移植的F0-F4生存率，资料来源：Akero
鉴于大多数NAFLD或NASH患者都有一个或多个心脏代谢风险因素，但这两个名称却侧重于将排除过量饮酒作为病因，这种不恰当的名称对于一个疾病在个人和社会层面认知造成阻碍。
2023年6月在欧洲肝病年会上，3大协会包括美国肝脏疾病研究协会（AASLD）、欧洲肝脏研究协会（EASL）以及拉丁美洲肝脏研究协会（ALEH）牵头，正式将NAFLD重命名为MAFLD（Metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease，代谢相关脂肪性肝病），NASH命名为MASH（Metabolic dysfunction-associated steatohepatitis，代谢性脂肪变性肝病）。
但由于过去试验大部分仍然以NASH为命名，本文仍将先以大家熟悉的NAFLD/NASH指代MAFLD/MASH。
MAFLD/MASH新命名方式，资料来源：AASLD
肝细胞更新周期为5月1次，MASH的底层病因为肝脏损伤速度＞自身修复速度：脂肪肝（NAFLD）→脂肪堆积脂肪酸β氧化→引发炎症（NASH）→纤维组织填充→填补正常肝脏空间使其余肝细胞过劳死→再用纤维组织填充→恶性循环肝功能耗尽→肝硬化→肝细胞更新频率↑→肝癌（HCC）。
NASH与肝癌，资料来源：《Molecular Pathogenesis of Nonalcoholic Steatohepatitis- (NASH-) Related Hepatocellular Carcinoma》
脂肪肝那么多人有，没什么大不了，少吃多动就能好吗？错误！饮食、运动等慢病管理都是“反人性”的介入方式，会受到周围环境、人种信仰影响。现代生活压力大，油炸等高热量食物产生即时快乐，外卖餐调料更重，亲朋聚会难免油腻。更何况东亚人饮食结构习惯以碳水居多，“中国胃”适应不了“西方胃”，这些碳水可能对肝脏负荷更严重，成为lean NASH。
既然NASH的终局与乙肝、丙肝等病毒性肝炎类似，都是纤维化、肝硬化、肝癌，那么NASH就是正经疾病，药物介入是必须手段！
根据F&S数据，2030年全球NASH患群4.86亿人，中国0.56亿人；2030年全球NASH药物市场规模$322亿，中国355亿元。鉴于美国目前诊断率仍较低，假设2035年美国F2+F3患群650万人，诊断率35%，治疗率40%，年费用$3万（list price），患者平均用药1年，2035年美国F2-F3药物市场规模$271亿，全球$400亿（包括GLP-1）。
2020-2030年全球及中国NAFLD/NASH患群（亿人）（上图），2020-2030年全球及中国NASH药物市场规模（亿美金/亿元）（下图），资料来源：Frost & Sullivan
NASH患者肝内炎症慢性加重，合并疾病多，可能需长期甚至终身用药，除疗效外必须关注长期安全性、药物-药物相互作用、是否有药物诱导性肝损（DILI）。
2021年1月，FDA专门就NASH药物开Webinar讲座，针对NASH药物I期、II期、III期做出指导，NASH药物可通过2个大III期（共千人数据）加速审批先上市，F2-F3试验最关键指标为双人活检确认纤维化改善≥1级，NASH不恶化。
FDA讲座允许F2-F3的III期接受活检为替代终点，资料来源：《Drug Development for Nonalcoholic Steatohepatitis (NASH) with Fibrosis: A Regulatory Perspective, FDA》，和谐汇一研究部
虽然活检当前存在诸多挑战，如采样偏差、活检手术安全性、主观读片偏差、方法学建立不足、结果只定性不定量、活检本身是小手术患者不愿意等。FDA也提供潜在解决方案，如处理病理切片采用标准步骤、在试验前/期间病理学家训练；使用2名病理学家读片；所有病理学家读同样的片；中央读片委员会；组织病理读片委员会；申办者应预先说明肝活检解释的细节。
F2-F3加速审批需1个有效性（活检）III期+1个安全性III期，完全审批需F2-F3更长时间临床事件，完全审批后拿到F2-F3 label，资料来源：《Drug Development for Nonalcoholic Steatohepatitis (NASH) with Fibrosis：A Regulatory Perspective, FDA》
鉴于代偿性F4的组织学和临床预后关系不明确，有效性必须使用预先设定的临床事件为终点，如需治疗的腹水、腹水并发症（如自发性细菌性腹膜炎）、静脉曲张出血（胃或食管）、肝性脑病需住院（West Haven评分≥2）、MELD评分≥15时恶化（该终点近似于肝移植列表）、肝移植、任何原因导致的死亡或药厂提出的其他建议。
即另一种加速审批途径为F2-F3有效性（活检）III期+F4临床事件III期，完全审批后拿到F2-代偿性F4 label。
2种NASH加速审批途径，资料来源：《Drug Development for Nonalcoholic Steatohepatitis (NASH) with Fibrosis：A Regulatory Perspective, FDA》
我们以速度最快的两个公司Madrigal和Akero为例，两家公司均用1个活检终点、一个安全性或临床事件为终点，当Akero的EFX于2027-2028年用加速审批获批时，Madrigal的Resmetirom很可能已经拿到完全审批，这对于医生处方可能存在影响，先发者拥有时间壁垒+长期数据壁垒+被大厂收购可能性大。
Madrigal与Akero的III期进度，资料来源：Madrigal，Akero，clinicaltrial，和谐汇一研究部
Resmetirom和EFX的III期主要及次要终点，资料来源：clinicaltrial，和谐汇一研究部
无创检测将是未来临床试验+疾病诊断、疗效评估+患者预后的主流，尤其是与药物先发者合作的biomarker。
由于NASH发病机制上脂肪堆积、炎症、纤维化对应不同疾病病程及药物机制，也对应不同活检、血液及影像学标志。在美国由于活检侵入性强+贵+不准，影像学价格贵，血液指标如肝功能（AST/ALT）、血脂（LDL-C、HDL等lipid profile）不特异，无创检测NIT的应用有望成为趋势。
NASH诊断不同机制详解，注：活检为黄色，影像学为蓝色，血液为粉色，资料来源：Madrigal，Akero，和谐汇一研究部
过去40年NASH领域无任何药物被FDA批准，各大小药企几乎全部折戟：NASH致病机理复杂，缺乏有效评估手段，目前仅有Saroglitazar在印度获批（FDA未批准），除了FDA对临床终点高之外，主要原因包括机制过于间接+单药疗效差+副作用发生率高。NASH药物机制主要为三大类：降脂、抗炎、抗纤维化。
NASH相关靶点药物研发，资料来源：《Updates on novel pharmacotherapeutics for the treatment of nonalcoholic steatohepatitis，Yong-Yu Yang et al》
过去药物失败原因，资料来源：和谐汇一研究部
所有机制中我们认为以下会是未来主流：GLP-1、THR-β、FGF21，代表公司分别为礼来/诺和诺德/BI-Zealand/Viking、Madrigal/Viking、Akero。
除上述提到的已完成或开展2个III期的Madrigal和Aekro外，以下速度快的重要玩家包括：诺和诺德司美单药II期与安慰剂组比无获益，仅开1个III期ESSENSE试验，预计2029年度初读数据，司美+FGF-21复方制剂II期将于24H1读出；礼来替尔泊肽在24M2年报上读出未达到统计学获益，后续尝试小核酸；Viking VK-2809为潜在me-better THR-β，II期活检结果将于24H1读出；89Bio的FGF19抗纤维化效果略鸡肋。
重要玩家进度表，资料来源：clinicaltrial，各公司业绩会，和谐汇一研究部
在评价不同机制药物前，我们总结了以下临床试验重点Tricks，帮助读者更全面、客观评价及从早期小样本数据预判晚期大样本数据成功可能性，包括但不限于：
▶患者基线：F1/F2/F3比例（F3比例低做出来的数据会更好、单组使用GLP-1的人群数多可以提升NASH缓解率）、分组均匀度（GLP-1组多的效果好）、NASH患者是否纯（隐源性肝硬化患者的纤维化程度更高）、基线活检情况（入组前活检时间是否＞6个月）等
▶疗效评估：读片（single reader或AI读片容易造假）、无创性指标（无直接临床预后correlatoin）、活检时间、主要终点是否玩文字游戏等
▶疗效：纤维化改善是关键、疗效剂量相关性、p值等
▶删失率：screen多少人最后留下多少人等
▶停药率：＞20%需关注，必须给具体原因
▶安全性：胃肠道副作用、血脂（甘油三酯升高、HDL降低）、药物相关肝损、体重增加、瘙痒等
GLP-1：机制间接抗纤维化效果差
以发表在NEJM的司美MASH II期为例，因安慰剂组高达33%（vs一般10-20%），抗纤维化≥1级，NASH不恶化未达统计学获益。分析原因，我们认为有以下几点：
▶司美II期F2-F3比例为28%F1+22%F2+49%F3，显著低于Resmetirom的III期MAESTRO-NASH试验30%F2+60%F3
▶安慰剂组过高，比PIVENS试验中吡格列酮和维生素E更高
▶肝脏缺乏直接GLP-1受体，通过食物摄入减少→进入肝脏脂肪减少的机制不够直接
▶体重下降不是直接原因：虽然Resmetirom的II期显示，体重下降9-10%可改善NASH缓解，体重下降≥5%可改善NAS评分和纤维化改善，但安慰剂组体重仅下降0.61%
司美II期主要终点和确诊性次要终点（上图），司美II期患者基线（下图），资料来源：《A Placebo-Controlled Trial of Subcutaneous Semaglutide in Nonalcoholic Steatohepatitis, NEJM》
Resmetirom的III期MAESTRO-NASH试验患者基线，资料来源：Madrigal
以替尔泊肽在2型糖尿病里与NASH相关疗效标志物为例，年报上活检纤维化改善≥1级，NASH不恶化无统计学获益可以说是符合预期。
替尔泊肽在T2DM的效果，资料来源：礼来
相关指标点评，资料来源：和谐汇一研究部
2月26日，BI/Zealand合作药物Survodutide（GLP-1/GCGR）宣布48周II期临床试验中达到主要终点和全部次要终点，包括83%患者MASH症状得以显著改善，而安慰剂组该数值为18.2%（p<0.0001），纤维化改善≥1级（临床具统计学意义），一瞬间市场躁动，GLP-1又要NASH通吃了吗？
Survodutide MASH II期成功新闻稿，资料来源：Zealand官网
然而深究原因，我们提出以下质疑：
▶机制：即使多一个GCGR靶点，机制依然不够直接
▶患者基线：该试验人群为F1-F3，非完全F2-F3（按照先前临床tricks，F1比例高越容易做出阳性）
▶终点表述：“纤维化改善≥1级”具统计学意义，而非“纤维化改善≥1级，NASH不恶化”，这两个可不是同一终点，前者范围更广
▶仅为顶线数据，缺乏细节：如低中高剂量是否dose dependent；活检是几人读片；安全性上停药率、≥3级比例等
▶根据公司指引未来几个月在重要科学大会上读出详细数据，我们预计将在6月份EASL欧肝会上读出，届时期待
Madrigal，First in class THR-β
3月中旬已经获批上市
Madrigal（MDGL）股价复盘，资料来源：Madrigal官网，Wind，和谐汇一研究部
研究显示NAFLD/NASH患者肝甲状腺素水平低，即肝性甲减，THR-β直接针对肝脏，可降低甘油三酯+胆固醇，改善胰岛素敏感性，促进肝脏再生和减少细胞凋亡。Resmetirom来自罗氏，为THR-β激动剂，1天1次口服，可避免甲状腺素通过THR-α作用于全身组织如心+骨骼造成额外副作用。
THR-β与THR-α作用于人体不同部位，资料来源：Viking
THR-β对肝脏的代谢作用，资料来源：Madrigal
Madrigal管理层具赛诺菲销售+BMS/Dupont研发背景，资料来源：Madrigal，和谐汇一研究部
在临床试验设计上公司对于药物-药物安全性和积累患者长期数据可谓细致巧妙。
作为多合并症患者的联合用药，公司非常细致地完成了Resmetirom与降脂、糖尿病、抗血小板药物等多个药物-药物互相作用试验，同时在MAESTRO-NAFLD-OLE开放标签扩展试验中，纳入了过去试验里失败的患者，一方面更好掌握长期用药剂量，同时积累更长期数据，为2026年的完全获批及label扩展打下基础。
Resmetirom管线进展，资料来源：clinicaltrial，和谐汇一研究部
2022年12月19日，F2-F3 MAESTRO-NASH III期52周活检显示NASH缓解，纤维化不恶化以及纤维化改善≥1级，NASH不恶化达到终点，股价上涨268%。
MAESTRO-NASH III期活检：NASH缓解，纤维化不恶化（左图），MAESTRO-NASH III期活检：纤维化改善≥1级，NASH不恶化（右图），资料来源：Madrigal
副作用，资料来源：《A Phase 3, Randomized, Controlled Trial of Resmetirom in NASH with Liver Fibrosis, NEJM》
▶安慰剂矫正后效果相对温和：NASH缓解=16.4-20.7%，纤维化改善=10.2-11.8%，意味着治疗的10个人里2个NASH缓解，1个纤维化改善
▶除肝纤维化改善外，改善患者整体代谢水平：肝功能、血脂、MRI-PDFF等
▶副作用仅胃肠道（恶心/呕吐/腹泻）高于安慰剂组，无内分泌不良事件或药物性肝损：腹泻为一过性，均为1-2级，常为稀便或本身腹泻加重，平均持续2-3周；头几周后药物和安慰剂组胃肠道发生率相等
▶停药率整体<10%：100mg组相比安慰剂仅在前12周时更高（GI腹泻+恶心），剩余52周所有治疗组相同，52周后安慰剂组停药率更高
▶长期安全性随访：仔细监测早期内分泌疾病，如潜在的甲状腺、性腺（标准平衡透析法）或骨病（血Vit D水平）
▶试验限制：活检与临床预后数据相关性缺乏，建议关注54个月疗效+安全性数据
▶意义：在美国，至少有1160万人患有NASH，预计这一数字在未来15年内将翻一番；关注后续与GLP-1或T2DM药物如何联用、何时用、用药时长等
3月中旬PDUFA获批与否，我们认为结果积极的概率较大：
▶用与加速审批的数据包够大，包括FDA加速审批规定的F2-F3活检终点及F0-F3安全性两个大III期：I期、II期、MAESTRO-NASH III期52周（1000人）、MAESTRO-NAFLD-1 III期52周（1200人）、MAESTRO-NAFLD-OLE（700人）
▶疗效： 用FDA规定的活检终点
▶安全性：停药率、副作用率等均相对温和，无严重SAE
▶入组患者反应实际状况：入组中70%糖尿病，50%高血脂，10%GLP-使用者
▶FDA授予资格：突破性疗法（BTD）+快速通道（FTD）
▶同时我们认为，获批时的label将不会限制在“活检确认的F2-F3”：在美国由活检确认的NASH仅为2%，活检是试验金标准，但非临床诊断金标准；MAESTRO-NAFLD-1 III期的人群确认本身即不限于活检
MAESTRO-NASH 54个月能否展现更深的抗纤维化疗效，我们认为结果积极的概率较大：
▶靶点干净：THR-β是个仅针对肝脏，无法脱靶激活THR-α
▶整体调节，量变引起质变：如果能改善线粒体功能、改善脂肪酸β-氧化、减少活性氧产物、下调促炎细胞因子，减少星状细胞激活，可调节肝脏或全身代谢状况
▶安全性：腹泻仅在前12周显著，12周后与安慰剂组相似
▶依从性：口服依从性高（而皮下注射1年停药率50%，2年停药率几乎100%），用药上和其他高血压、糖尿病药一起吃，类似保健品
Viking：Me better的THR-β？
Viking的VK-2809来自Ligand Pharma，为prodrug 前药，活性产物对THR-β vs α的选择性略差。由于Viking有另一款减肥双靶VK-2735（GLP-1/GIP），股价上互相对冲，当每次非GLP-1 NASH公司股价受GLP-1冲击时，Viking股价坚挺。
Viking therapeutics（VKTX）股价复盘，资料来源：Viking官网，Wind，和谐汇一研究部
VK-2809试验解读：
▶机制存疑：理论上纤维化越严重，CYP3A4的表达越低，酶活性与含量下降越显著，作为一个需要通过CYP3A4代谢后获得的活性产物，F越严重，可能效果越差
▶IIa期与VOYAGE IIb期基线不明：与Resmetiorm的IIa期一样都是2016年开的，结合当时入组标准，MGL的F2+F3加起来也就40%，201数据好很可能是基线轻
▶IIa期剂量未指导IIb期：IIa期剂量是5mg qd 、10mg qod、10mg qd、IIb期用1mg qd、2.5mg qd、5mg qod、10mg qod
▶疗效存疑：12周效果好于Resmetirom 36周效果，理论上同一机制的me better效果差别不会那么大（Too good to be true?）
▶抗纤维化：尚无任何无创标志物如Pro-C3、ELF分数
▶副作用：作为前药可能存在脱靶激活THR-α，但相关骨骼、心率增加副作用未报道
Akero：抗纤维化最强的1周1针FGF-21
Akero（AKRO）股价复盘，资料来源：Akero官网，Wind，和谐汇一研究部
天然FGF21半衰期短（0.5-1.5h），不适合商业化，EFX经过改造半衰期3-4天，可1周皮下注射1针：FGF-21为成纤细胞生长因子21，属于FGF19亚组，主要在肝脏表达，作用于脂肪、肝脏、胰腺组织，具直接抗纤维化疗效，历史上多个大厂对FGF21有过改造。
FGF-21在NASH的降脂、抗炎、抗纤维化中都有生物学机制，资料来源：《Research Progress of Fibroblast Growth Factor 21 in Fibrotic Diseases May 2022 Oxidative Medicine and Cellular Longevity 2022(11)》
EFX结构及抗纤维化机制，资料来源：Akero
公司CEO Dr. Andrew Cheng在吉列德工作近20年，负责包括艾滋病、炎症、肿瘤等多个领域，入职Akero前6个月刚被任命为吉列德CMO；后招募前吉列德肝病商业化高管Patrick Lamy入职。
Akero管理层具吉列德研发+销售背景，资料来源：Akero
EFX管线进展，资料来源：clinicaltrial，和谐汇一研究部
2020年3月31日，F1-F3 BALANCED IIa期首次披露数据，12周MRI-PDFF+ALT数据阳性，股价上涨23.4%。
F1-F3 BALANCED IIa期12周数据，注：*** p<0.001, versus placebo，资料来源：Akero，和谐汇一研究部
F1-F3 BALANCED IIa期12周数据解读：
▶虽然只有MRI-PDFF（肝脏降脂）和转氨酶ALT（非特异性）的数据，但EFX所有剂量28mg、50mg、70mg组均相对安慰剂p<0.001（前所未有）
▶肝脂肪下降>30%应答率高达～80%（vs Resmetirom 12周~36%，36周40-50%）
▶因不确定新冠流行对数据影响，推迟了cohort C NASH F4启动
▶注意是single reader
2020年6月30日，BALANCED IIa期读出16周活检数据，同时无创标志里PRO-C3也展现惊人疗效，抗纤维化效果初露锋芒，股价上涨33.9%，同时确定28mg与50mg为IIb期剂量。
NASH缓解，纤维化不恶化（上图），纤维化改善≥1级，NASH不恶化（中图），EFX的ALT和Pro-C3减少p值<0.01和0.001，比替尓泊肽的0.05更显著（下图），资料来源：Akero
2022年9月13日，F2-F3 HARMONY IIb期读出24周活检数据，展示潜在最强抗纤维化实力，股价上涨+136.7%。
NASH缓解，纤维化不恶化（上图），纤维化改善≥1级，NASH不恶化（中图），Resmetirom III期+II期vs EFX IIa及IIb期数据（下图），注：BALANCED IIa期因为安慰剂组2人里有1人数据阳性，故显示50%，* p<0.05, ** p<0.01, *** p<0.001, versus placebo，资料来源：Madrigal，Akero，和谐汇一研究部
2023年6月5日，SYMMETRY Cohort D（F1-F3）联用司美的12周MRI-PDFF数据展示比EFX或司美单药更强降肝脂肪实力。
12周联用司美的肝脏降脂效果与前期试验相符（上图），相关指标点评（下图），注：* p<0.05, ** p<0.01, *** p<0.001, versus placebo，资料来源：Akero，和谐汇一研究部
12周恶心呕吐相对可控，EFX+司美联用后腹泻率甚至比司美单药更低，12周停药率仅1人（恶心呕吐），相对可控，资料来源：Akero
2023年10月9日，F4 SYMMETRY IIb期读出36周活检数据，纤维化改善≥1级虽然数值有意义，但统计学无意义，股价暴跌-62.6%。
暴跌分析：
▶36周纤维化改善≥1级，28mg/50mg组安慰剂效应校正的获益分别为7%/10%，p值不显著，此前BALANCED Cohort C 16周的结果为33%（4/12）
▶36周停药率分别为9%和13%，F4患者身体状况差，96周数据停药率可能更高
▶Fibroscan测的肝脏硬度改善-3.6/-3.8，不及安慰剂组-4.3
患者基线里隐源性肝硬化患者较安慰剂组更多（上图），相关指标及点评（中、下图），注：* p<0.05, ** p<0.01, *** p<0.001, versus placebo，资料来源：Akero，和谐汇一研究部
然而，对于F4 SYMMETRY 96周数据即将在25Q1读出，认为仍有反转可能：
▶36周时长不够：F4患者脂肪含量比F2-F3少，胶原组织多更多（5-35% vs <5%），肝脏硬度高，EFX能迅速而大幅度地减少胶原蛋白合成，但需要时间吸收
▶活检纤维化改善的先驱标志已出现阳性：NASH缓解出现在纤维化改善前，无创指标如Pro-C3、ELF等也出现在活检确认前
▶相比F4 BALANCED Cohort C 16周数据已展现疗效随时长延长而增加：Pro-C3和ELF分数下降从p<0.05→p<0.0001
▶纤维化降级显著：28mg和50mg各出现2例从F4→F1或F2，类似肿瘤PR→CR（见Case study），说明F4患者对EFX有效的，只要能耐受副作用坚持用药，纤维化降级效果很好
▶患者具坚持动力：医生会教导患者副作用类似肿瘤中的化疗，如果疗效大于获益，未来可不进展为失代偿F4甚至肝移植，对于患者有吸引力
4名患者纤维化改善≥2级、NASH不恶化（上图），Case study：EFX 50mg组一例患者从F4→F1（下图），资料来源：Akero
基于上述对于EFX早期试验的研究，我们在F2-F3 HARMONY 96周数据读出前，提前做出预判，认为活检抗纤维化数据将为阳性：
▶基线：24周HARMONY IIb期相比16周BALANCED IIa期的基线更严重，F2-F3比例更高，但却能达到同样效果
▶疗效：24周HARMONY关键指标尤其是更严格指标随时间延长改善显著，非关键指标也有p值进一步改善
▶活检指标的亚组分析：大部分偏向EFX组，且更严格指标（纤维化改善≥1级，且NASH缓解）里P值更显著，预计疗效可随时间延长而延长
▶腹泻率：24周HARMONY里28mg组40%（16/40）、50mg组40%（17/43）、安慰剂组19%（8/43），除1例3级外其余均为1-2级，性质也均为轻中度、一过性；试验中PI可根据protocol进行相应处理；已经能在前24周耐受的患者，在24-96周也将继续耐受
▶停药率：24周HARMONY的停药率中，1例outlier为本身存在胃食管反流病史者出现溃疡性食管炎，其余或与药物本身无关
BALANCED IIa期vs HARMONY IIb期基线比例（上图），关键数据及更严苛指标上p值改善（中图），副作用（下图），资料来源：Akero，和谐汇一研究部
2024年3月6日，Akero宣布96周数据达到终点，数据进一步加深，抗纤维化Best in class疗效确认。虽然安慰剂组在纤维化改善≥1级，NASH不恶化高达24%，与28mg组的46%仅有20%差距，可能与基线里GLP-1使用者较多相关，28mg/50mg/安慰剂组分别为9%/18%/21%。
96周HARMONY IIb期活检数据，资料来源：Akero
NASH市场和实际用药展望：
随着Resmetirom获批在即，百亿美金赛道即将开启，我们可以大胆想象未来NASH药物实际临床应用空间。
GLP-1减少肥胖人群，长期减少NASH逻辑？
▶胃肠道副作用使GLP-1停药率高：克利夫兰医学中心的研究人员在 Obesity 期刊发表了一篇题为：Early- and later-stage persistence with antiobesity medications: A retrospective cohort study 的论文，显示在被医生开具减肥药（司美格鲁肽、利拉鲁肽、芬特明-托吡酯、纳曲酮-安非他酮、奥利司他）的肥胖患者中，44%的人在三个月后仍在用药，33%的人6个月后仍在用药，而在1年后，仅有19%的人仍在继续用药；使用司美格鲁肽的肥胖患者，在3个月、6个月和1年后仍在用药的比例分别为63%、56%和40%
▶GLP-1停药后反弹快：STEP4 研究纳入902超重或肥胖患者，使用20周司美后共803人随机分入司美组或安慰剂组继续48周，结果显示20周停药者在1年后平均体重反弹高达2/3
▶GLP-1无法直接逆转纤维化：在司美F4试验中，纤维化改善≥1级甚至低于安慰剂组，诺和诺德也称无法改善F4
▶依从性差：间接机制的安全口服药物可以期待3-5年量变形成质变，但皮下注射+胃肠道副作用因依从性差无法完成
▶蓝海赛道患群足够大：在高血压、糖尿病、高血脂、高尿酸血症等代谢疾病中，NASH是唯一尚无获批药物的疾病
▶无label报销：根据需要2个III期方可加速审批硬条件，2030年前GLP-1都没有正式获批label无法被商保报销用于NASH
▶口服减肥药：当然如果有口服减肥药能达到皮下一样减重效果，结合口服依从性，或有可能在抗纤维化上做出具统计学意义疗效
司美STEP4研究（上图），司美用于F4在纤维化改善≥1级甚至低于安慰剂组（下图），资料来源：诺和诺德
理想的单药和联用策略，资料来源：Youtube Dr. Stephen Harrison
我们对于未来NASH药物实际应用推演，资料来源：和谐汇一研究部
站在当前时点，百亿美金NASH赛道即将开启，我们认为GLP-1不是赛道终结者，无论用药方式是口服或皮下，无论机制是降脂、抗炎或抗纤维化，无论使用上是单药或联用，是诱导治疗还是维持治疗，无论用药时长是1年、3-5年还是终身，整个NASH赛道一定是百花齐放。
我们也期待无论是F2-F3，更严重甚至代偿性F4的患者，终有一天不再忍受肝硬化所带来的事业、生活难题。
（注：本篇成文于3月12日，文中涉及到相关日期表述口吻基于成文日期）