▎药明康德内容团队编辑
机体的胆固醇稳态由各种组织相互协调，以保持外源胆固醇吸收、内源胆固醇从头合成以及胆汁清除和外排之间的平衡。而血液中胆固醇水平升高，尤其是低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平升高，是引发动脉粥样硬化等心脑血管疾病的重要风险因素。他汀类药物、PCSK9抑制剂等心脑血管疾病一线用药也主要通过降低LDL-C发挥功能。
胆固醇自身作为信号分子，对细胞的胆固醇合成起到负反馈调节作用。肠道对外源胆固醇的吸收增加时，肝脏中的内源胆固醇合成受到抑制；相反，外源胆固醇摄入不足会激活内源胆固醇的合成。肠道胆固醇吸收和肝脏胆固醇合成之间是否存在独立于胆固醇的调节通路尚不清楚。
2024年3月18日，清华大学生命科学学院王一国团队与南方医科大学南方医院张惠杰团队在《细胞》（Cell）杂志在线发表研究论文，首次发现并命名了一种肠道激素Cholesin（肠抑脂素），揭示了Cholesin调控机体胆固醇稳态的作用和机制。这项发现也为胆固醇代谢异常疾病提供了潜在的治疗新靶点。
为了确定参与介导肠道胆固醇吸收和肝脏胆固醇合成的调节因子，研究者首先对两组禁食过夜后的小鼠分别喂食普通饮食和含高胆固醇的西方饮食。对比分析发现，进食1小时后，高胆固醇饮食小鼠的血浆中由3110082I17Rik基因编码的蛋白（是人源C7orf50的同源蛋白）显著富集。由于后续研究揭示了其对肝脏胆固醇合成的抑制作用，研究者将这种蛋白命名为Cholesin（肠抑脂素）。
进一步的分析发现，Cholesin在吸收胆固醇的主要器官——肠道中高表达，研究者据此推测Cholesin可能由肠道分泌。于是，研究者特异性敲除了小鼠肠道的Cholesin，发现这些小鼠相比于野生型小鼠基本不再响应进食或胆固醇刺激下的Cholesin分泌。这一结果说明， Cholesin是一种响应胆固醇刺激的肠道激素。
Cholesin在胆固醇稳态中起到了什么作用？通过分析GWAS数据，研究者找到了Cholesin中与人体血浆总胆固醇水平显著相关的单核苷酸多态性（SNP）——rs1007765。rs1007765位于增强子区域，促进了Cholesin的表达。血浆Cholesin水平与血浆总胆固醇水平和LDL-C水平呈较强的负相关性，而携带rs1007765（尤其是次要等位基因）的个体Cholesin水平上升，同时血浆总胆固醇水平和LDL-C水平降低。这些结果提示Cholesin具有降低人类血浆胆固醇水平的作用。
同时，研究者利用肠道特异敲除Cholesin的小鼠，探究了Cholesin在胆固醇稳态中的作用机制。他们对Cholesin敲除小鼠分别喂食了普通饮食或高胆固醇饮食，结果这些小鼠的血浆总胆固醇水平均显著高于对照组的野生型小鼠，血浆脂蛋白各组分的胆固醇含量也均有升高。Cholesin敲除小鼠血浆胆固醇水平升高的原因是什么？在陆续排除了肠道胆固醇吸收增强、胆汁外排改变等因素后，研究确认肝脏胆固醇合成和极低密度脂蛋白（VLDL）的分泌增加导致了血浆胆固醇水平升高。该结果说明，Cholesin本身的作用是抑制肝脏胆固醇合成。接下来，研究者利用全基因组CRISPR/Cas9筛选鉴定了Cholesin的受体是GPR146。GPR146是A类GPCR孤儿受体。武汉大学王琰教授实验室与哈佛医学院Chad A. Cowan教授实验室前期研究发现肝脏GPR146是调节胆固醇代谢的关键受体，人群中GPR146的基因突变导致高胆固醇血症。最新研究进一步发现Cholesin能够通过与GPR146结合抑制PKA信号，从而抑制肝脏中由固醇调节元件结合蛋白SREBP2介导的胆固醇合成。▲肠道来源的Cholesin抑制肝脏胆固醇合成（图片来源：参考资料[1]）最后，研究还展示了Cholesin在疾病治疗中的潜力。目前主要有3类用于防治高胆固醇血症和动脉粥样硬化的降胆固醇药物：依折麦布通过抑制NPC1L1的内吞作用，阻断胆固醇的摄入；他汀类药物通过抑制HMGCR的活性减少胆固醇的合成，并通过上调低密度脂蛋白受体（LDLR）增加血液中LDL的摄取；PCSK9抑制剂能通过增加LDLR的稳定性，促进肝脏对血液中的吸收。研究团队指出，现有的降胆固醇药物都存在不完美之处：“依折麦布虽然能减少肠道胆固醇的吸收，但其增强胆固醇合成的补偿作用限制了其降低血浆胆固醇水平的效果；他汀类药物和PCSK9抑制剂的降胆固醇作用都依赖于LDLR，这给LDLR先天缺陷或不足的患者带来了挑战，此外HMGCR水平的代偿性增加使某些长期治疗后停止使用他汀类药物的患者的结果恶化。”最新研究在小鼠模型中探索了单独使用Cholesin，以及与他汀类药物联合使用的效果。研究者发现外源注射Cholesin能抑制小鼠肝脏胆固醇的合成，对Ldlr基因敲除构建的高胆固醇血症与动脉粥样硬化的小鼠模型，外源注射Cholesin能降低小鼠血浆中的总胆固醇水平，并且对于动脉粥样硬化也有较好的治疗作用，而联合瑞舒伐他汀效果更佳。“Cholesin可以降低HMGCR的表达，并降低血浆胆固醇水平，这意味着Cholesin有可能填补临床对降胆固醇药物的需求缺口。”论文共同第一作者胡晓丽介绍道。对于Cholesin的下一步，研究团队相信，Cholesin与现有药物的结合将带来更好的疗效。“我们认为Cholesin降低胆固醇水平的机制与目前主要降脂药的作用机制并不冲突，因此可以尝试不同的联合治疗方案，探索是否存在更好的治疗方案。另外，基于Cholesin本身的降胆固醇作用，我们可以更多探索Cholesin的表达与分泌机制，并尝试筛选新药物来促进Cholesin的内源表达水平，以此达到降脂的目的。”胡晓丽展望道。▲Cholesin与瑞舒伐他汀联合使用显著减轻了小鼠的动脉损伤（图片来源：参考资料[1]）综上，该研究首次发现了肠道激素Cholesin，证明了Cholesin-GPR146 轴介导肠道胆固醇吸收对肝脏胆固醇合成的抑制作用，阐明了Cholesin在调控胆固醇稳态中的重要作用，为动脉粥样硬化等胆固醇代谢异常疾病提供了潜在靶点。清华大学生命学院王一国副教授和南方医科大学南方医院张惠杰教授为本文的共同通讯作者，清华生命学院2018级博士生胡晓丽和2019级博士生陈丰艺为本文的共同第一作者。此外，王一国实验室已毕业的贾良杰博士、博士后隆艾君、博士后彭颖、2020级博士生房欣蕾和高梓华，南方医院张惠杰教授及团队2021级硕士生李旭、黄俊锋和魏雪云医师，清华大学陈晔光教授及团队2017级博士生张孟贤，武汉大学王琰教授及团队博士后刘笑也对本研究做出了重要贡献。感谢清华大学邓海腾教授，海军军医大学章卫平教授，武汉大学宋保亮教授教授，澳大利亚新南威尔士大学杨洪远教授和北京大学陈晓伟教授对该研究的建议和帮助。本研究获得了科技部、国家自然科学基金委和清华-北大生命科学联合中心的经费支持。[1] X.L. Hu, F.Y. Chen et al., A gut-derived hormone regulates cholesterol metabolism, Cell (2024). DOI: 10.1016/j.cell.2024.02.024 本文来自药明康德内容微信团队，欢迎转发到朋友圈，谢绝转载到其他平台。如有开设白名单需求，请在“学术经纬”公众号主页回复“转载”获取转载须知。其他合作需求，请联系[email protected]。
免责声明：药明康德内容团队专注介绍全球生物医药健康研究进展。本文仅作信息交流之目的，文中观点不代表药明康德立场，亦不代表药明康德支持或反对文中观点。本文也不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。
学术经纬约 6 分钟