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学术经纬

利用“机械子宫”培养“人造胚胎”，他想让所有人都能活得年轻而健康

学药明康德约 9 分钟

▎药明康德内容团队编辑

人类胚胎发育的第一个月是一种非常神奇的存在，一颗受精卵会自发地分化成为多种细胞，几乎所有的器官都会在这一个月内开始发育，然后在剩下的孕期里继续成熟。这一早期发育窗口在整个发育过程中非常重要，它与妊娠失败、胎儿出生缺陷有着密切的关系，但由于伦理和技术两方面的挑战，对研究人员来说，这一过程基本上就是一个黑匣子。
为了揭开其中的奥秘，魏茨曼科学研究所干细胞生物学和合成胚胎学教授雅各布·汉纳（Jacob Hanna）博士及其团队耗费7年的时间打造了一个透明的“机械子宫”，并利用干细胞技术制造出了全人工合成的人类胚胎样组织，为科学家们提供了一个前所未有的、详细探究人类早期发育过程的机会。不仅如此，这项技术还有望成为最好的3D生物打印机，帮助制造器官和组织用于器官移植和疾病治疗。
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▲Jacob Hanna博士（图片来源：药明康德内容团队制作）
今年2月，汉纳博士入选了行业媒体STAT公布的生命科学领域最具影响力的领导者榜单，并接受了STAT的采访。在今天的文章里，药明康德内容团队将结合这篇采访及公开资料，与读者分享汉纳博士的研究经历与愿景。

把科幻小说变为科学现实

对于雅各布·汉纳来说，走上干细胞研究道路完全是个偶然。在他还是一名医学实习生时，他的梦想是移民美国。考虑到移民后的生计问题，他需要一个博士学位帮助他在与美国一众住院医师的竞争中存活下来。于是，雅各布决定读个博，这也成为了他进入科研领域的开端。
在获得了免疫学博士学位后，雅各布觉得干细胞研究相当有趣，就去干细胞实验室面试了。而他没有想到的是，这一次兴趣使然的举动把他彻底带上了干细胞研究的道路，并让他有机会把科幻小说中才会出现的场景变为科学现实。
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图片来源：123RF
看过科幻电影《黑客帝国》（Matrix）的人可能都会记得一个场景，电影里的机器人为了把人类当成提供能量的“电池”，会在灌注着营养液的玻璃池子里把胚胎“培养”成人。不过这个科幻电影中的场景在现实中却很难实现。
对于哺乳动物来说，最初的受精卵在经过几次分裂后，形成的囊胚需要在子宫上着床，形成胎盘并且通过胎盘从母体中获得营养。因此，目前科学家们在实验室中能够培养的胚胎都是不需要胎盘就可以生存的胚胎，比如斑马鱼或者青蛙的胚胎。对于需要胎盘才能存活的哺乳动物胚胎来说，体外培养很难获得发育超过着床期的正常胚胎。
但雅各布领导的团队经过7年的探索，成功构建了一个在体外模拟子宫内生长环境的培养系统，初步破解了这一难题。这套名为电控宫外滚筒培养平台的培养系统由放置在孵化器中的旋转玻璃罐和电子气体调制装置组成，可以为放入玻璃罐中的胚胎提供富含营养的血清和氧气。
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▲电控宫外滚筒培养平台及其培养的胚胎（图片来源：参考资料[4]）
2021年，雅各布的团队取得了他们的第一个重大突破，并将其发表在了《自然》杂志中。通过调整这套“机械子宫“系统中的培养基成分，并优化培养温度、氧气和二氧化碳通气条件，他们成功将从母体中取出的小鼠胚胎在体外培养超过了着床期，进入了器官发育阶段。
在小鼠胚胎发育到第11天时，研究人员对在体外发育的胚胎和体内发育的胚胎进行了比较，使用荧光染色，研究人员对小鼠体内不同蛋白标记的组织进行了观察。他们发现，在体外发育的胚胎和体内发育的胚胎具有相同的正常发育特征。
▲子宫外（ex utero）培养和子宫内（in utero）内发育的小鼠胚胎相比具有相同的发育特征（视频来源：参考资料[3]）
对于小鼠来说，其胚胎发育期总长为约20天。雅各布团队可以在体外将小鼠胚胎培养到相当于第11天的发育阶段，这一结果意味着科学家们可以在体外观察小鼠胚胎发育超过一半的历程。业界专家表示，这也是胚胎学上的一个重大突破。
谁也没有想到，雅各布团队在接下来的两年内，会接连收获更大的成果。

人工合成胚胎问世

我们知道，从一颗受精卵变为一条降临世间的新生命，胚胎干细胞（ESC）在其中起到了关键的作用。这种具有多能性、能无限增殖的细胞，可以分化形成体内的几乎所有细胞类型。但要形成完整的胚胎，只有胚胎干细胞还不够。
除了发育中的胚胎本身，两个支持胚胎发育的结构也不可或缺：胎盘是胎儿与母体之间的纽带，为胎儿运输氧气与营养；卵黄囊则是母体和胚胎交换的初始场所，卵黄囊中形成的血岛成为早期胚胎的造血场所。
而分化出胎盘与卵黄囊的，分别是两种胚外干细胞：滋养层干细胞和胚外内胚层干细胞。胚胎干细胞连同这两种胚外干细胞，通过彼此间的信号交流，确保了胚胎的正常发育。因此，要人工打造完整的小鼠胚胎，少不了这3种干细胞的共同参与。
在过去的十年间，研究者们已充分了解触发干细胞分化的信号通路，并据此成功将它们转变为多种类型的3D组织，比如类器官、类囊胚、甚至是胚状体。
在前人研究的基础上，雅各布团队开发出了一种新型的干细胞混合物，具有从干细胞发育为完整胚胎的潜能。这种干细胞混合物中的部分细胞经过了化学诱导处理，一些在胎盘和卵黄囊发育阶段的关键基因被过表达了，这可以促进胚胎的形成。研究人员将这种干细胞混合物放入了之前打造的“机械子宫”中进行培养，发现这些人工合成的胚胎同样可以在人造子宫中正常生长，在显微镜下和天然的胚胎没有什么区别。
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▲利用“机械子宫”培养人工合成的小鼠胚胎（图片来源：参考资料[4]）
在胚胎发育第3天，这种人工合成的胚胎开始延伸，从球状体变为圆柱体。其中的一端将发育为神经管，并在第6天时开始闭合；另一端将发育成小鼠尾巴，此刻也开始出芽。到第8天，研究人员已经可以看到一颗跳动的心脏开始沿着胚胎卵黄囊附近的血管进行血液循环了！
除了外表上与天然胚胎无异，研究者对这些“人工合成”胚胎中不同组织的基因表达模式也进行了分析，结果发现它们与天然状态下胚胎的相似度高达95%！该研究的成果于2022年发表在了《细胞》杂志上。
对于这个结果，雅各布觉得十分神奇：“我们发现这些细胞有着难以置信的自我组织能力，在给予合适的人工设备支持时，就可以释放这种能力。” 
而当被问及这项技术的下一个应用对象会是哪种哺乳动物时，雅各布毫不犹豫地给出了答案——人类。

下一个目标：“更新”人类

对于为什么想将这项技术应用在人类中，雅各布坦言，他对于生殖用途的人工合成胚胎研究并不感兴趣，他的最终目标是制造器官和组织用于器官移植和疾病治疗，而人造胚胎有望成为最好的3D生物打印机。
虽然科学家们已经非常擅长如何将成熟的体细胞去分化转变为更加原始的干细胞状态，但要弄清楚究竟是哪些化学信号导致干细胞发育成为器官则更加具有挑战性。根据既往研究的经验，当研究人员试图将干细胞诱导形成特定的组织或器官时，往往会产生杂乱的细胞混合物，这些细胞混合物缺乏有序的组织结构，组成它们的细胞类型也是错误的。研究人员已经可以生成像软骨这样的简单组织，但制造出更复杂的细胞类型和器官依然是个难题。
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人造胚胎在这方面有着天然的优势，它可以用自然的方式来重构身体。雅各布团队的目标是，获得相当于正常妊娠情况下40-50天的人造人类胚胎。在这个阶段，胚胎已形成了各个基本器官的雏形。而利用这些已经形成一定器官结构的胚胎，或许能从中获得所需的细胞或组织，用于移植。
举例来说，科学家们可以收集来自人造胚胎的血细胞，进行扩增，并输回老年人体内，重启他们的免疫系统。另外一个潜在的应用是收集人造胚胎的性腺，移植入因年龄过大无法怀孕的女性体内，使她们能重新产生年轻的卵子。人造胚胎还能为血液癌症患者提供骨髓干细胞，这样一来，患者就无需等待那个可能永远都不会出现的匹配供体了。
为了达成目标，雅各布团队开启了体外培养人工合成的人类胚胎的研究。2023年，他们再获突破，用一颗未经基因修饰的人类多能干细胞，在体外培育出与人类胚胎十分类似的组织结构，并使其发育成相当于子宫内14天大的胚胎。雅各布距离实现自己的梦想，又进了一步。
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▲人工合成人类胚胎的方案和培养基条件（图片来源：参考资料[5]）
为了实现这个目标，雅各布还创立了一家名为Renewal Bio的生物技术公司，寓意为“更新人类”，他想让所有人都能活得年轻而健康。Renewal Bio已从魏茨曼科学研究所获得了技术许可，雅各布的一些学生也已经加入了这家公司，计划着手改进人造子宫，并开发传感器来追踪胚胎的发育，以期延长这些胚胎的发育时间。

让人工合成胚胎技术成长于阳光下

由于涉及到人类胚胎的制造，这项技术不可避免地会引来一些伦理上的争议。一些科学家认为这些人造胚胎最好避免过度模仿真实的胚胎，从而避免争议。另一些科学家则认为，为了获得目标细胞，科学家们应该只创造“必需的最小胚胎结构”。
雅各布则表示，虽然这些人工合成的胚胎在结构上类似于天然的胚胎，但它们之间并不等同。这些人造子宫内的胚胎没有胎盘和脐带与母体相连，即使被移植到子宫中也无法存活，因此并不会真正发育成人类。但他也同意可以避免无谓的争议，譬如通过基因改造的方法限制这些人工合成胚胎的潜力，让其永远不会发育出头部。
对于人工合成胚胎技术最终会发展到什么地步，雅各布并没做过多预设，但他希望确保这项技术完全成长在阳光下。当今这个时代，器官移植、干细胞疗法领域都存在着巨大的未竟需求，他不希望一项技术的开发会因噎废食。与此同时，他不想夸大自己技术的潜在价值，也不想令大众恐慌，他相信监管、立法和时间，会给所有人答案。
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参考资料：
[1] Q&A: Stem cell biologist predicts human embryo models could pave the way to organ transplants. Retrieved March 15, 2024, from https://www.statnews.com/2024/03/04/jacob-hanna-human-embryo-models-organ-transplants/
[2] ‘We don’t want to freak people out’: about that Jacob Hanna human embryo model startup. Retrieved March 15, 2024, from https://ipscell.com/2022/08/we-dont-want-to-freak-people-out-about-that-jacob-hanna-human-embryo-model-startup/
[3] Aguilera-Castrejon, A., Oldak, B., Shani, T. et al. Ex utero mouse embryogenesis from pre-gastrulation to late organogenesis. Nature 593, 119–124 (2021). https://doi.org/10.1038/s41586-021-03416-3
[4] Tarazi, Shadi et al. “Post-Gastrulation Synthetic Embryos Generated Ex Utero from Mouse Naïve ESCs.”Cell. 01 Aug. 2022, doi: https://doi.org/10.1016/j.cell.2022.07.028
[5] Oldak, B. et al. Complete human day 14 post-implantation embryo models from naïve ES cells. Nature (2023) DOI: 10.1038/s41586-023-06604-5
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