▎药明康德内容团队编辑据估计，化学空间容纳有1020～1060类药化合物，海量的类药化合物为药物筛选提供了丰富的原料。在靶向GPCR药物发现领域，针对单一靶点筛选药物的工作屡见不鲜，尤其是随着近年来GPCR结构解析方法的进步，高分辨率的受体结构大大加速了基于结构发现药物的进程。然而，针对单一靶点发现的药物往往难以满足复杂精神疾病的治疗需求。以精神分裂症、痴呆症、抑郁症为例，这些类型的精神疾病发病机理复杂、症状多样，涉及精神错乱、认知功能障碍、抑郁等多症状表现。多靶点、多功效药物在临床实践中往往表现出更优的疗效。近日，国际学术期刊《细胞》报道了出自中科院分子细胞科学卓越创新中心汪胜研究组、上海科技大学iHuman研究所程建军研究组与上海药物所徐华强研究组的联合研究成果。研究团队提出了名为“基于可变构骨架的化学信息学方法”（FSCA）的药物设计新方法：通过引入可变柔性多环骨架，即可设计出靶向胺能类G蛋白偶联受体的多靶点、多功效药物前体分子。论文共同第一作者，中国科学院分子细胞科学卓越创新中心陈章成博士介绍道：“完整的药物分子是由化合物片段（也就是我们常说的药效团）拼合而成，通过引入柔性的化合物片段，调整分子本身构象状态与结合姿势，理论上我们可以做到一种分子同时靶向多个受体，产生激动或抑制的功效，实现所谓的多靶点、多功效目的。”以血清素1A受体与2A受体为例，这两类受体是许多精神疾病药物的主要靶点。激活血清素1A受体可改善认知功能，而拮抗血清素2A受体则可缓解精神错乱症状。研究团队基于之前在血清素受体家族的结构解析与药理研究积累的经验发现：血清素受体家族的激动剂配体倾向于采取“舒展向上”的结合状态，而拮抗剂配体则倾向于采取“弯折向下”的结合状态。以具有代表性的激动剂LSD（一种致幻剂）和拮抗剂卢美哌隆（非典型抗精神病药物）为例：如下图所示，LSD的麦角林四环骨架在自然状态下呈现近似平面构象，与受体结合时四环骨架也保持平面构象，而侧链二乙基酰胺基团则伸展向上，结合于受体浅表口袋（Shallow binding pocket, SBP）；与之相反，卢美哌隆的四环骨架在自然和与受体结合的两种状态下都呈现弯折构象，与之相连的丁酮基氟苯基团则斜插向下，结合于受体的深部口袋（Deep binding pocket, DBP）。研究人员因此提出：具备类似构造的药物，其结合受体的模式可预测其药效活性。▲血清素受体的激动剂与拮抗剂常见结合模式，图中B和C分别表示与LSD和卢美哌隆结合的构象。（图片来源：参考资料[1]）作用于血清素受体家族的药物通常由两部分药效团构成：第一药效团与第二药效团。第一药效团结合于正位结合口袋（Orthosteric binding pocket，OBP），且大多数是含苯基芳香环或吲哚环。第二药效团则结合于延伸性结合口袋（Extended binding pocket，EBP，包括前文介绍的浅表口袋SBP和深部口袋DBP）。在“结合模式可预测功效活性”这一理念的启发下，研究人员首先运用化学信息学方法从ChEMBL与Enamine两大化合物库中筛选出具备可变构象特征的多环骨架，也就是结合于OBP的第一药效团。这类具备可变构象特征的多环骨架需具备以下三个特征：（1）第1环或第1环合并第4环是芳香环；（2）第2非芳香环含有一个sp3杂化的氮原子；（3）第3非芳香环含有一个质子化、带正电的氮原子，便于第二药效团的拼合连接以及与胺能类受体的保守氨基酸D3.32通过盐桥互作锚定；连接第2环和第3环的C-N键由于氮原子的sp3-sp2杂化轨道的可逆转化特性使得多环骨架具备构象柔性。经过如下图所示的筛选流程，研究团队鉴别出10个满足以上特征的多环骨架，其中8个是三环骨架，2个为四环骨架。▲可变构多环骨架的筛选流程与化学结构特征（图片来源：参考资料[1]）随后，研究人员选取了代表性的四环骨架与抗精神病药物通用型药效团——氟苯环杂合的策略，成功合成了具备血清素1A受体激动活性、血清素2A受体拮抗活性的前体药物分子IHCH-7179。通过一系列临床前动物模型的验证，研究团队展示了IHCH-7179分子在抗精神错乱和缓解认知功能障碍方面的药效潜能。运用X射线晶体衍射和冷冻电镜cryo-EM等结构解析手段，研究团队证实了新设计出来的多靶点分子IHCH-7179以“舒展向上”的姿态结合血清素1A受体、以“弯折向下”的姿态结合血清素2A受体。体外细胞功能学实验表明：IHCH-7179还可以激活或拮抗与这两类受体有相似结构特征的其他胺能类受体。▲IHCH-7179分别与血清素1A和2A受体结合的结构基础（图片来源：参考资料[1]）综上所述，研究团队融合了化学信息学、结构生物学、细胞功能学以及行为药理学等多学科技术手段，成功鉴定出通用可变形骨架所应具备的特征，并提出了一种全新的多靶点、多功效活性的药物设计思路。这一研究成果深化了我们对于复杂精神疾病药物治疗的药理认知，为未来开发更多、更有效针对复杂疾病的多靶点药物提供了重要的理论指导。陈章成博士表示：“FSCA也可用于针对癌症、代谢、免疫疾病等其它复杂疾病的药物设计。药物作用的靶点大多数是蛋白质，蛋白质家族成员提供了相似又具差异化的药物结合口袋。随着结构药理研究的深入，对药物-靶点互作认识的加深，针对不同蛋白质家族，我们可以寻找适配它们的化合物骨架。”中国科学院分子细胞科学卓越创新中心陈章成博士、余竞助理研究员、上海科技大学iHuman研究所王欢副研究员、上海药物所徐沛雨博士（现在MIT现为MIT和Broad研究所博士后）为该论文的共同第一作者。[1] Z.C. Chen, J. Yu, H. Wang, P.Y. Xu et al., Flexible scaffold-based cheminformatics approach for polypharmacological drug design. Cell (2024). DOI: 10.1016/j.cell.2024.02.034本文来自药明康德内容微信团队，欢迎转发到朋友圈，谢绝转载到其他平台。如有开设白名单需求，请在“学术经纬”公众号主页回复“转载”获取转载须知。其他合作需求，请联系[email protected]。
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