▎药明康德内容团队编辑近年来，嵌合抗原受体T细胞（CAR-T细胞）疗法已经在部分血液肿瘤的治疗中带来治愈的希望。在CAR-T疗法中，经过改造的患者T细胞能够识别血液循环中的肿瘤抗原，高效找到并杀伤肿瘤细胞。但对于实体瘤，CAR-T细胞很难浸润至肿瘤区域，并且容易造成严重的副作用。因此，如何利用CAR-T细胞安全、高效地治疗实体瘤，成为癌症研究的重要挑战。本周，2024年美国癌症研究协会（AACR）年会正在美国圣地亚哥举行。AACR年会是全球范围内备受瞩目的癌症研究会议，汇聚了来自全球的癌症领域学者，共同分享最新学术、临床研究进展。其中，Late-Breaking Research（突破性研究）是年会的重要会议环节，展示了肿瘤研究的重要基础发现以及疗法突破。在刚刚进行的一场免疫学主题Late-Breaking Research会议中，两项研究呈现了利用CAR-T治疗实体瘤的全新突破——其中一项研究设计了CAR 调节性T细胞，在小鼠实验中抑制了实体及血液肿瘤生长；另一项研究则提出了新一代PD-L1 CAR——MC9999，其在实体瘤模型中还展现出穿透血脑屏障的潜力。在本次AACR年会上，还有哪些突破性研究向肿瘤领域的难题发起挑战？哪些靶点与疗法创新有望带来治愈曙光？我们为您盘点了2024年AACR年会的基础研究重要进展，长按或扫描下方二维码，即可获取。CAR-T细胞常常无法穿透实体瘤微环境；即使进入也会耗竭，失去治疗活性。在肿瘤微环境中，调节性T细胞（Treg）会抑制免疫反应，并在实体瘤中大量积累，抑制局部免疫，从而构成抗肿瘤免疫的屏障。借助CAR，Treg可以重定向至任何细胞表面抗原，并且已被证明对目标抗原呈递细胞具有细胞毒性。那么，Treg能否从肿瘤的“保护伞”变为抗肿瘤效应细胞？在其中一项研究中，来自南卡罗来纳医科大学的研究人员用抗CD19 CD28-CD3z CAR修饰了人类的Treg，以检验CAR-Treg的抗肿瘤潜力。研究团队分别通过CAR和内源性TCR/CD28激活Treg，两者导致了相近的细胞扩增和Treg稳定性。但区别在于，CAR介导的激活显著促进了Treg促炎细胞因子的生成。此外，CAR-Treg对肿瘤细胞的细胞毒活性增加，调节抗原呈递细胞和抑制T细胞增殖的能力减弱，这些现象都表明了从抑制到炎症的整体转变。在小鼠实验中，CAR-Treg抑制了多种免疫缺陷小鼠的肿瘤生长，包括B淋巴细胞白血病、髓系白血病和肺上皮癌。单细胞RNA测序表明CAR激活会产生高度活跃的促炎性Treg。目前，研究团队的实验重点是检验促炎性CAR-Treg的转录因子和表面标志物特征，并进一步评估CAR-Treg在体内的抗肿瘤功效。总之，CAR介导的激活诱导了一种新型促炎性Treg表型，可用于下一代针对实体瘤的工程免疫细胞疗法。另一项研究来自妙佑医疗国际（Mayo Clinic）的研究团队。肿瘤逃避免疫疗法的机制与程序性死亡配体 1（PD-L1）的上调有关，它与T细胞上的PD-1结合，使效应T细胞失活。在肿瘤微环境内，多种免疫抑制细胞采用类似的机制来抑制T细胞功能。在这项进展中，利用人源化抗PD-L1单克隆抗体，研究团队设计了第二代PD-L1 CAR，命名为MC9999。MC9999 CAR-T细胞在体外表现出抗原特异性细胞毒性，并在体内对表达PD-L1的MDA-MD-232乳腺癌细胞产生抗肿瘤作用。在非小细胞肺癌、黑色素瘤和胶质母细胞瘤这3种实体瘤模型中，MC9999 CAR-T细胞的有效性得到了验证。值得注意的是，静脉注射MC9999 CAR-T细胞能够清除颅内的胶质母细胞瘤，表明其具有穿透血脑屏障的潜力。除了靶向肿瘤细胞外，MC9999 CAR-T细胞还对3种免疫抑制细胞模型表现出细胞毒性。此外，研究团队还设计了源自患者的MC9999 CAR-T细胞，并证明了其对两种原发肿瘤细胞系的有效性。综上，这些概念验证研究结果证实了靶向PD-L1以对抗肿瘤及其免疫抑制微环境的可行性。MC9999 CAR为进一步开发临床适用的实体瘤CAR-T细胞疗法奠定了基础。[1] Repurposing chimeric antigen receptor regulatory T cells for treating cancer. Retrieved from https://www.abstractsonline.com/pp8/#!/20272/presentation/10562[2] Weaponizing CAR T-cells to attack PD-L1 presenting cells in solid tumors. Retrieved from https://www.abstractsonline.com/pp8/#!/20272/presentation/10565本文来自药明康德内容微信团队，欢迎转发到朋友圈，谢绝转载到其他平台。如有开设白名单需求，请在“学术经纬”公众号主页回复“转载”获取转载须知。其他合作需求，请联系[email protected]。
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