▎药明康德内容团队编辑
东亚人群中，相当一部分人会在喝酒或饮用含酒精饮料后，出现皮肤发红的现象。这种现象主要是由于体内一个叫作ALDH2的基因有缺陷，导致肝脏对酒精（乙醇）的代谢不充分，中间产物乙醛不能进一步转变为无毒的乙酸。而毒性物质乙醛积累在体内，就会引起皮肤发红。然而，脸红只是醛类物质造成的小问题，更值得关注的是醛对细胞的毒性。ALDH2编码的蛋白也是分解甲醛不可或缺的酶。当醛类无法被有效清除，它们会与细胞内的DNA和蛋白质发生高度反应，造成多种形式的DNA损伤，可能导致细胞死亡。最近，《自然》子刊Nature Cell Biology上发表的一项新研究发现，内源性醛类导致的DNA损伤与衰老之间有着密切关系。“我们首次发现过早衰老与醛导致的DNA损伤是有关的。”论文第一作者、日本名古屋大学的Yasuyoshi Oka博士指出。
在这项研究中，科学家们重点关注了醛诱导的DNA-组蛋白交联（DPC）对细胞造成的伤害。为此，研究团队开发了一种名为DPC-seq的高通量测序技术。结合蛋白质组学等一系列实验，研究人员发现，醛诱导的DPC会集中发生在活跃的转录区域，而要迅速有效地清除DPC，需要一条过去未知的修复途径，其中涉及到常规的转录偶联修复（TCR）途径以及VCP/p97和蛋白酶体。
▲暴露于醛后，组蛋白与DNA交联会导致转录等细胞过程发生功能障碍（图片来源：参考资料[2]；Credit：Reiko Matsushita）研究人员通过动物实验进一步确认了在毒性醛类物质累积的情况下，TCR通路对修复DNA损伤的重要性。为此，他们构建了一种小鼠模型，其基因突变之一模拟了人类一喝酒就会脸红的ALDH2基因缺陷。同时，这些小鼠还具有ADH5基因突变，也就是缺乏另一种甲醛解毒酶，于是有毒的醛类物质在血液中高度积累，导致小鼠出现寿命短、造血异常等一系列问题。这些小鼠的基因缺陷和病理表现都与一种以过早衰老为特征的人类遗传病AMED综合征类似。而在动物模型中，当研究人员使其TCR途径变得不完整，动物会加速衰老，更早出现更严重的症状。这一结果表明，在醛清除机制有缺陷的人类患者中出现的病理状况很可能也和醛诱导的DNA损伤有关。研究人员推测，寻找能够清除醛的药物，将有助于为这类患者提供候选疗法。尽管上述实验结果模拟了AMED综合征患者的基因缺陷，但研究人员推测，在健康个体中，内源性醛诱导的DNA损伤可能也在细胞衰老过程中起了一定作用。而有毒醛类除了来自于酒精代谢不充分外，还可能来自吸烟、环境污染等途径，这些环境因素都是我们可以竭力减少或避免的。参考资料：
[1] Yasuyoshi Oka et al., Endogenous aldehyde-induced DNA–protein crosslinks are resolved by transcription-coupled repair. Nature Cell Biology (2024) Doi: https://doi.org/10.1038/s41556-024-01401-2
[2] Impact of aldehydes on DNA damage and aging. Retrieved Apr. 11, 2024 from https://www.eurekalert.org/news-releases/1040413
本文来自药明康德内容微信团队，欢迎转发到朋友圈，谢绝转载到其他平台。如有开设白名单需求，请在“学术经纬”公众号主页回复“转载”获取转载须知。其他合作需求，请联系[email protected]。
免责声明：药明康德内容团队专注介绍全球生物医药健康研究进展。本文仅作信息交流之目的，文中观点不代表药明康德立场，亦不代表药明康德支持或反对文中观点。本文也不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。
学术经纬约 3 分钟