▎药明康德内容团队编辑天气渐热，烦人的蚊子又开始出没了。人类与蚊子的斗争已经持续多年，从杀虫剂、驱蚊药到基因改造，可谓动足了脑筋，却始终无法消灭蚊子。人们对蚊子的痛恨，主要源于蚊子传播的许多疾病。蚊子是特别受病毒青睐的“中介”，通过蚊虫叮咬而向人类传播疾病的蚊媒病毒有数百种之多。以最具代表性的登革热和寨卡热为例，登革热在全球100多个国家感染流行，每年引发多达3.9亿人感染、50-100万人入院治疗；寨卡热于2015年至2017年在太平洋岛屿和南美洲突然暴发大规模疫情，不到一年时间内出现了超过22.3万例寨卡确诊病例，数千例新生儿小头畸形病例。除此以外，基孔肯亚热、裂谷热和西尼罗脑炎等蚊媒病毒传染病也对公共卫生安全带来严峻挑战。
▲蚊子通过叮咬吸血从感染者体内感染病毒，又通过叮咬传播病毒（图片来源：123RF）
迄今为止，多数蚊媒病毒尚无有效的药物和疫苗，传统的灭蚊措施也无法控制蚊媒病毒的传播流行。如何控制蚊子传播疾病，是一道长期难题。本周，《科学》期刊发表了一篇新论文，来自清华大学基础医学院的程功教授与合作者，为防控重要蚊媒传染病提供了一种全新的解决方案。新研究中，科学家们巧妙地通过共生菌给蚊子“调理肠胃”，让蚊子变得“洁身自好”，避免携带和传播病毒。清华大学基础医学院程功教授、朱毅斌助理研究员和云南省畜牧兽医科学院王静林研究员为论文共同通讯作者。启发科学家这一新思路的是中国云南省的蚊子。云南省是登革热等烈性蚊媒病毒传染病流行的主要地区之一。然而在云南省内，气候环境相似、蚊虫种群密度相似的条件下，不同地区的登革热流行程度却有明显的差别。根据近十年的流行病学调查记录，西双版纳和临沧两地常年存在登革热暴发流行，但是相邻的文山和普洱几乎没有登革热的本地流行报道。是什么因素决定了蚊媒病毒传染病的不同流行程度？不同地区的蚊子，携带和传播病毒的能力为什么会不一样？带着这个问题，自2020年起，研究团队深入到云南省的这四个地区，从野外采集了数千只吸血的雌蚊子展开分析。研究团队重点分析了蚊子的肠道菌群。这是因为，蚊子的肠道组织是病毒首先感染的组织器官，并且在先前的研究中，程功教授团队已经注意到蚊子的肠道微生物与蚊媒病毒之间存在调控关系。因此，他们要看看不同地区的蚊子，其肠道共生菌是否有明显的差异。▲蚊虫的肠道组织是病毒首先感染的组织器官（图片来源：研究团队提供）不出所料，不同地区的蚊子，肠道共生菌果然并不相同。“在自然界中，蚊虫肠道微生物的组成及丰度受到生存环境的极大影响。野外蚊虫的肠道微生物有的来自孳生水体中的环境微生物，有的来自环境植物的汁液或花蜜中的共生微生物。”研究人员解释说。而在分离出的55株蚊虫肠道共生菌中，有一种Rosenbergiella属的细菌引起了研究人员的注意。这种细菌被命名为Rosenbergiella_YN46。目前已知的Rosenbergiella属细菌均与植物汁液和花蜜有关，在自然环境中广泛存在。而Rosenbergiella_YN46在文山和普洱的蚊虫肠道中相当丰富，在西双版纳和临沧的蚊虫肠道中很少。也就是说，Rosenbergiella_YN46菌的分布定植与云南地区登革热流行地区特异性高度相关。▲Rosenbergiella_YN46在自然界中的分布定植与云南地区登革热流行地区高度特异性负相关（图片来源：参考资料[1]）那么，文山和普洱的蚊子是不是因为肠道中Rosenbergiella_YN46比较多，所以不容易感染或传播病毒呢？为了验证这一点，研究人员做了个实验：将这种细菌植入到其他蚊子肠道中。他们给两种常见的传播疾病的吸血蚊子——白纹伊蚊（Aedes albopictus）和埃及伊蚊（Aedes aegypti）进行了肠道定植，发现确实产生了显著的抑制效果，使那些蚊子不容易通过叮咬吸血感染登革病毒病毒、寨卡病毒。进一步分析揭示了Rosenbergiella_YN46帮助蚊子抗病毒的原因。原来，Rosenbergiella_YN46分泌的一种葡萄糖脱氢酶（RyGDH）会将吸血蚊子的肠道环境快速酸化，重塑蚊子的肠道微环境。而前期大量研究已表明，登革病毒等蚊媒病毒的包膜蛋白（envelope protein）对酸性信号敏感，当病毒处于pH<6.5的酸性环境时，其包膜蛋白将发生不可逆的变构，导致病毒颗粒进入脱衣壳的状态，失去感染活性。因此，病毒颗粒进入蚊子的肠道后，在酸化的肠道环境中会被直接灭活，蚊虫对病毒易感性的也就大幅降低。▲Rosenbergiella_YN46菌通过重塑蚊虫肠道微环境，抑制吸血蚊虫感染并传播病毒（图片来源：研究团队提供）找到了让蚊虫不易感染病毒的“好细菌”，接下来，研究团队设想出了一种方案：在野外让更多的蚊子拥有这种细菌，成为不传播病毒的“好蚊子”。他们的做法是在蚊子产卵、孵化的水体中加入Rosenbergiella_YN46菌进行干预。实验结果表明，在西双版纳捕获的野生白纹伊蚊的蚊卵在这样的水体环境中孵化出来后，肠道定植成功，不易感染病毒。这种方法不仅在实验室条件下起效，更振奋人心的是在疫区现场也取得了预想的效果。研究人员到西双版纳州勐腊县搭建了一个工作大棚，在大棚中利用当地的水土环境孵化本地蚊虫，随后在孳生水体中进行Rosenbergiella_YN46菌干预。他们检测了孵化出的蚊虫对登革病毒的感染情况发现，环境水体干预Rosenbergiella_YN46菌后，孵化出的疫区蚊虫感染登革病毒的比例大幅下降！▲在孳生地水体中进行Rosenbergiella_YN46环境干预，可以有效降低蚊虫携带并传播病毒（图片来源：研究团队提供）“这说明，在环境中干预Rosenbergiella_YN46菌，可以有效阻抑疫区蚊虫携带传播病毒的能力。”研究人员总结说。在环境水体干预之外，程功教授还向学术经纬介绍了另一项潜在的干预策略——利用植物来阻止蚊媒病毒传播。“由于目前Rosenbergiella属的细菌均在植物汁液和花蜜中发现，我们认为野生蚊子在以植物汁液和花蜜为食时，可能就将这些细菌带到肠道里，成为肠道共生菌，” 程功教授介绍道，“因此，我们正在分离出这种菌的文山大量采集植物样本，以寻找富集这种菌的植物。如果能找到，将这种植物移植栽培至疫区，能够干预蚊虫携带、传播病毒的能力。”尤其值得期待的是，如果富集Rosenbergiella_YN46的是灌木或草本植物，这时甚至可以在小区中、家里栽培，以“One Health”的理念，在不影响环境的情况下低成本干预蚊媒疾病传播。与此同时，研究团队正在蚊子数量多但没有登革热流行的雷州半岛等地进行深入研究，以寻找更多抑制蚊媒病毒传播的细菌。“如果能鉴定出多种细菌并形成组合，通过环境共生菌改造的方式，可能解决寨卡、乙脑等更多黄病毒传播的问题。”程功教授表示。“这项研究是通过环境生态学视角，思考并回答了蚊媒病毒传染病的传播流行规律，发现了能决定重要蚊媒病毒传播的关键环境微生物。”中国科学院院士、中国科学院动物研究所的康乐教授评价这项工作称，“该工作将为蚊媒传染病防控奠定全新的理论体系和应用思路。”中国工程院院士、中国疾病预防控制中心传染病所徐建国教授进一步强调了这种防控新策略的一个优势：作为一种天然环境共生菌，Rosenbergiella_YN46来源于自然环境，使用该细菌进行环境干预的潜在环境风险较低；而且，Rosenbergiella_YN46是在野外蚊虫肠道中分离得到，可在野生蚊虫肠道中稳定存在。“因此，实施Rosenbergiella_YN46环境干预策略，不会使蚊虫产生耐药性，也不会影响蚊虫在自然界中的生存适应性，只是特异性地抑制蚊虫感染传播病毒。这将是一种具有巨大应用潜力且环境友好型的蚊病毒传染病防控方案。”程功教授课题组诚聘博士后
详情请点击：清华大学基础医学院程功实验室招聘博士后
应聘材料请发至邮箱：[email protected]
[1] Liming Zhang et al., A naturally isolated symbiotic bacterium suppresses flavivirus transmission by Aedes mosquitoes Science (2024) DOI: 10.1126/science.adn9524本文来自药明康德内容微信团队，欢迎转发到朋友圈，谢绝转载到其他平台。如有开设白名单需求，请在“学术经纬”公众号主页回复“转载”获取转载须知。其他合作需求，请联系[email protected]。
免责声明：药明康德内容团队专注介绍全球生物医药健康研究进展。本文仅作信息交流之目的，文中观点不代表药明康德立场，亦不代表药明康德支持或反对文中观点。本文也不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。
学术经纬约 7 分钟