▎药明康德内容团队编辑在面临危险应激的时候，无论是动物还是人类都会进行风险评估，通过协调大脑和身体的功能产生如回避等适应性行为。精神障碍常常扰乱这种正常的风险评估机制，导致诸如焦虑、抑郁、自闭症等疾病中的过度风险回避，或在物质滥用、精神分裂症、边缘性人格障碍等情况下表现为风险回避不足。然而，扰动风险评估行为的神经基础尚不清楚。已有研究发现基底外侧杏仁核（Basolateral Amygdala，BLA）在主动避险行为中发挥了重要的作用，但是关于BLA在风险评估及其后续行为（如回避或接近）中的精细神经调控机制依然知之甚少。2024年4月19日，中国科学院深圳先进技术研究院脑认知与脑疾病研究所（以下简称“脑所”）/深港脑科学创新研究院屠洁研究员团队在《神经元》（Neuron）杂志上发表了题为“Astrocyte-mediated regulation of BLAWFS1 neurons alleviates risk-assessment deficits in DISC1-N mice”的研究论文。研究详细描述了小鼠BLA的星形胶质细胞在动物危险决策的时候，会通过释放D-丝氨酸（D-serine）调控临近的谷氨酸能神经元活动，发挥风险评估并产生适当回避行为的机制。中国科学院深圳先进技术研究院脑所屠洁研究员、杨帆研究员和王立平研究员为该论文的共同通讯作者；中国科学院深圳先进技术研究院、深圳市人民医院联合培养博士后周辛夷博士，助理研究员肖倩博士为该论文的共同第一作者。在之前的研究中，屠洁研究员团队利用上海交通大学李卫东教授团队开发的一种特殊的转基因小鼠模型——DISC1-N末端片段突变转基因小鼠（简称DISC1-N小鼠），揭示了这些小鼠在面对威胁时回避反应受损的现象（Neuroscience Bulletin，2021）。在最新研究中，该研究团队利用单核RNA测序等技术对DISC1-N小鼠的BLA脑区进行了分析，发现BLA星形胶质细胞与神经元的互作出现了异常，并且前者释放胶质细胞递质D-丝氨酸的能力特异性下降。这表明BLA脑区的星形胶质细胞可能出现了对兴奋性神经元调控功能的异常。接下来，研究团队利用膜片钳和实时定量单细胞PCR技术，发现BLA脑区响应星形胶质细胞活动的是一类特殊的表达Wolfram syndrome 1（WFS1）的谷氨酸能兴奋性神经元。而在DISC1-N小鼠中，这类WFS1神经元的兴奋性显著下降。研究团队进一步发现，通过光遗传/化学遗传等手段激活BLA中的星形胶质细胞，通过D-丝氨酸作用于BLAWFS1神经元的NMDA受体，可以恢复这些神经元的兴奋性，从而改善DISC1-N小鼠的异常风险评估行为。研究还发现，直接激活BLAWFS1并不能有效地纠正DISC1-N小鼠风险回避不足的异常行为。综上，该研究历时七年，首次验证BLA中的特定神经元需要通过与星形胶质细胞的相互作用来执行正常的风险评估，而神经元的单独活动不足以执行相关的风险评估功能。本研究揭示了星形胶质细胞与神经元通讯障碍作为风险评估缺陷的关键机制，为理解星形胶质细胞在行为调控中的关键作用提供了新的证据，并为治疗精神疾病中的风险评估功能障碍提供了新的靶点。[1] X.Y. Zhou, Q. Xiao et al., Astrocyte-mediated regulation of BLAWFS1 neurons alleviates risk-assessment deficits in DISC1-N mice. Neuron (2024), https://doi.org/10.1016/j.neuron.2024.03.028 本文来自药明康德内容微信团队，欢迎转发到朋友圈，谢绝转载到其他平台。如有开设白名单需求，请在“学术经纬”公众号主页回复“转载”获取转载须知。其他合作需求，请联系[email protected]。
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