《细胞》：用不同物种创造“融合大脑”？同日两项“逆天”研究为治疗脑疾病开创新方法

▎药明康德内容团队编辑

“我”是谁？在回答这个终极问题时，也许很多人会同意，“大脑”决定了“我是谁”。且慢。如果这个大脑是“融合大脑”呢？比如，在一种动物的大脑里，长着另一种动物的脑细胞？甚至在负责决策、性格的关键脑区，起主导作用的神经环路来自另一种动物的神经元？

用不同物种创造出“融合大脑”，听起来仿佛天方夜谭，或是引人遐想的科幻故事。但在生命科学领域学术期刊《细胞》上，同时上线的两项新研究真的做到了！由多个研究机构参与的两支团队分别在小鼠的大脑中用来自大鼠的细胞搭建出了神经环路。

其中一篇论文由美国得克萨斯大学西南医学中心的吴军教授与中国科学院脑科学与智能技术卓越创新中心（神经科学研究所）的研究人员合作完成。吴军教授指出，能够在一个物种内部生成另一个物种的脑组织，有助于我们了解不同物种的大脑发育和进化。

哥伦比亚大学的Kristin Baldwin教授是另一篇论文的通讯作者。在这项工作中，该团队利用大鼠的干细胞修补了小鼠的嗅觉神经环路，使其恢复功能。他认为，这有助于展示大脑在使用合成神经环路恢复脑功能的潜在可塑性。

尽管小鼠和大鼠在很多人眼里非常相似，但它们是两个不同的物种，独立演化了2000万~3000万年，体重相差近10倍，大脑等器官组织的大小也有明显差异。

如何用大鼠的细胞来“替补”小鼠的身体组织？在先前的尝试中，科学家们摸索出了一种叫“种间囊胚补偿”（interspecies blastocyst complementation）的方式，也就是通过基因操作让小鼠缺少特定细胞或组织，并且在其胚胎还处于早期发育阶段时，把大鼠的干细胞注入进去，使其定向分化，弥补小鼠缺失的组织。

利用这种策略，研究人员已经成功地在小鼠体内生成了由大鼠干细胞发育的胰腺。但相比胰腺，脑组织是更艰巨的挑战，用种间囊胚补偿的方式创造“融合大脑”用还没有任何先例。

首先遇到的挑战是，需要找出哪种基因发生突变可以让小鼠无法发育出特定的脑组织。为此，吴军教授领衔的研究团队利用CRISPR技术测试了7个不同的基因，发现敲除Hesx1可以稳定地产生没有前脑的小鼠。随后，研究人员将大鼠干细胞注入Hesx1基因敲除小鼠的囊胚中，由大鼠细胞填补小鼠前脑的位置，形成了前脑。

▲研究示意图：基于CRSPR技术的囊胚补偿技术（图片来源：参考资料[1]）

有趣的是，尽管大鼠的脑要比小鼠的脑明显更大，但在这个融合大脑中，来自大鼠的细胞并不会擅自以大鼠的节奏发育，其发育速度和组织大小都与小鼠是匹配的，并且最终具有了完整的前脑结构和功能。

而标志着脑组织融合成功的是，来自大鼠的神经元与其邻近的小鼠神经元之间可以相互传送信号。

也许有些读者会好奇，长着大鼠脑细胞的小鼠在行为或意识上是否会有什么特别？吴军教授表示，从现有的行为测试来看，还无法做出区分，这些具有大鼠前脑的小鼠并未出现什么异常行为。

Kristin Baldwin教授领衔的团队同样采用了“囊胚补偿”把大鼠干细胞注入小鼠早期胚胎以此产生融合大脑的策略，但不同的是，在此之前他们是通过操纵特定的基因使小鼠的嗅觉神经元被杀死或发生功能障碍。研究人员解释，神经元被杀死和发生功能障碍可以分别模拟神经退行性疾病和神经发育障碍，通过大鼠神经元的修复，有助于找出在不同脑疾病过程中恢复脑功能的机制。

▲研究示意图：用来自大鼠的细胞修复小鼠受损的嗅觉神经环路（图片来源：参考资料[1]）

实验结果显示，在这两种模型中，大鼠干细胞分化发育出来的嗅觉神经元有不同的表现。相比小鼠神经元被杀死，小鼠神经元失去功能但细胞仍然存在的情况下，来自大鼠的神经元有助于形成更有组织的脑区。

另一方面，研究人员设计了一个行为实验，让长着融合大脑的小鼠通过嗅觉寻找笼子里的饼干，行为测试的结果也显示来自大鼠的“替补”嗅觉神经元有不同的修复效果。但从行为表现来看，对神经元被杀死的小鼠大脑进行修复有更明显的恢复效果。

在这两项操作令人惊叹的研究中，虽然具体采用的技术、替换和修复的脑组织都不尽相同，但两项研究同时展示了大脑强大的可塑性，来自不同物种的干细胞可以与宿主的大脑同步发育。

图片来源：123RF

在研究者看来，发挥这种潜力将可以用于治疗困扰人类的多种大脑疾病。比如，已经有治疗帕金森病和癫痫的临床试验尝试把来自干细胞的神经元移植给志愿者。而融合大脑模型可以提供一个远比临床试验更广泛的新系统用于评估更多的潜在方式。

值得一提的是，囊胚补偿技术虽然离应用于人类还很远，但在器官大小与人类更接近的动物——猪身上，已有研究者在尝试用这类技术培育可用于人类移植的器官，比如肾脏，为解决全球器官短缺提供潜在的解决方案。

参考资料：

[1] Benjamin T. Throesch et al., (2024) Functional sensory circuits built from neurons of two species. Cell Doi: https://doi.org/10.1016/j.cell.2024.03.042

[2] Jia Huang et al., (2024) Generation of rat forebrain tissues in mice. Cell Doi: https://doi.org/10.1016/j.cell.2024.03.017

[3] Scientists regenerate neural pathways in mice with cells from rats. Retrieved Apr. 25, 2024 from https://www.eurekalert.org/news-releases/1041510