▎药明康德内容团队编辑细胞分裂是一个周而复始的精密过程。在一个完整的细胞周期中，细胞经历DNA复制后，再通过有丝分裂将遗传物质平均分配到两个子代细胞中，确保了遗传的稳定性。我们知道，人体内正常的体细胞含有23对染色体。但癌细胞却与众不同，35%~40%的肿瘤在进化过程中经历了染色体倍增——在这个中间状态下，它们拥有足足46对染色体！这种异常现象与癌症的转移以及更差的预后相关。但问题是，这种状态是如何形成的？在一项发表于《科学》杂志的最新研究中，来自约翰·霍普金斯大学医学院的研究团队找到了答案。研究首次发现，一条全新的通路可以逆转细胞周期，让部分细胞经历第二轮DNA复制，导致染色体倍增。完成DNA复制后，如果遭受应激，细胞可能会进入休眠状态，被免疫系统识别为缺陷细胞并清除。但随着年龄增长，免疫系统可能会无法再清除细胞。这时体内的异常细胞可以再次复制DNA，在下一次分裂时出现产生染色体倍增的子代细胞。为了找到细胞周期中出错的原因，研究团队选择了乳腺导管和肺组织的人类细胞进行研究，这些细胞有着更快的分裂速度，因此更适合进行可视化的观测。研究团队开发了全新的生物传感器，能够对单个细胞的活动进行检测，以找到那些DNA复制异常的细胞。这种生物传感器标记的，是在细胞周期调控中发挥核心作用的酶——细胞周期蛋白依赖性激酶（cyclin dependent kinase, CDK）。▲图片展示了通过抑制CDK4/6实现染色体倍增的机制（图片来源：参考资料[2]）我们知道，一个完整的细胞周期包括间期和分裂期，而间期按顺序又包含了DNA合成前期（G1期）、DNA合成期（S期）以及DNA合成后期（G2期）。此前的研究已经发现，CDK家族的部分成员（CDK4/6）会阻止细胞周期由G1期进入S期，多款基于这一机制激活抗肿瘤免疫的CDK4/6抑制剂已经获批进入临床应用。现在，最新研究发现除了在G1期向S期转变的过程之外，这些酶还在细胞周期的其他阶段发挥了作用。
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通常而言，一旦S期开启，细胞周期就进入了不可逆的过程。然而，最新研究却发现了不一样的故事。在化学药物、紫外线辐射等环境应激的作用下，G2期细胞的CDK4和CDK6活性下降；5~6个小时后，当细胞准备进入分裂期时，CDK2也受到了抑制。这时，其中一部分细胞会从G2期退出，再次进入G1阶段。之后当应激消失，这些已经完成了DNA复制的细胞重新开始细胞周期，进行了第二次DNA复制，最终分裂生成的子细胞就变成了染色体翻倍的四倍体。研究进一步发现，丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）和应激活化蛋白激酶（SAPK）导致了细胞大量退出G2期。此外在具体机制上，G2期细胞的“逆转周期”是通过后期促进复合物（anaphase promoting complex, APC）在G2期的过早激活来实现的。▲细胞应激驱使细胞退出G2期（图片来源：参考资料[1]）由此，这项研究首次揭示了CDK4/6活性在G1至S期转换之外，还导致了细胞退出G2期和第二轮DNA复制。研究团队提醒，这些结果可能会导致CDK抑制剂诱导癌细胞再次进行DNA复制，最终产生耐药性或是影响治疗效果。未来的研究或许将找到避免APC过早激活的药物，从而阻止癌细胞再次复制其基因组。此外，这项研究证实在缺乏p53的细胞中，细胞退出G2期的过程可通过SAPK的激活发生。这些发现改变了我们对细胞周期的理解，并且解释了染色体倍增在癌症中的高频率。考虑到SAPK信号在衰老相关应激反应中的作用，最新机制还可能成为衰老和肿瘤发生过程中遗传不稳定性的重要来源。[1] Connor McKenney et al, CDK4/6 activity is required during G2 arrest to prevent stress-induced endoreplication, Science (2024). DOI: 10.1126/science.adi2421[2] Bart Westendorp, A reverse brake for the cell cycle. Science (2024). DOI: 10.1126/science.adp1866[3] Scientists track ‘doubling’ in origin of cancer cells. Retrieved May 2, 2024 from https://www.eurekalert.org/news-releases/1043344本文来自药明康德内容微信团队，欢迎转发到朋友圈，谢绝转载到其他平台。如有开设白名单需求，请在“学术经纬”公众号主页回复“转载”获取转载须知。其他合作需求，请联系[email protected]。
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