▎药明康德内容团队编辑
癌症并不是一下子发生的。往往在诊断出癌症时，癌细胞已经在体内肆意生长了一段时间。即便是临床分期中的“早期”肿瘤，也有许多难以检测到的细胞和分子变化已经在更早阶段就发生了。识别出细胞癌变之前的早期变化，让癌前病变“悬崖勒马”，可以为避免癌症的形成提供更多机会。在《自然》子刊Nature Cell Biology发表的一项新研究中，耶鲁大学医学院、约翰霍普金斯大学医学院等机构的研究人员合作，使用先进的高分辨率活体成像技术追踪观察小鼠皮肤中的细胞，让我们看清了在致癌突变的驱动下，细胞在癌变前的变化。
研究人员根据人类癌症中最为常见的致癌基因——突变的KRAS基因，通过基因工程改造建立了小鼠癌症模型，在特定时间打开小鼠皮肤毛囊细胞中的突变KRAS基因，驱使细胞发生癌变。起先，毛囊中形成微小的异常肿块——属于癌前异常，但最终会导致与人类皮肤鳞状细胞癌（一种常见的皮肤癌）类似的症状。在这个过程中，研究人员对小鼠毛囊中的单个干细胞进行了标记和实时追踪，观察到打开突变KRAS后，干细胞增殖普遍加快。这一点与过往研究所发现的结果是一致的，但颇为意外的是，他们注意到作为癌前病变的肿块，并不是单纯随着细胞增生而出现，而是在毛囊的特定位置和生长周期的特定阶段形成。
▲毛囊生长周期的特定阶段和特定位置KRAS诱导组织变形（图片来源：参考资料[1]）研究人员发现，这些由致癌基因突变驱动的细胞增生不仅是分裂增殖的速度加快，它们还改变了迁移模式，细胞分裂的方向异于周围的其他正常细胞，于是导致了上皮组织的变形。借助于活体成像技术，研究人员除了追踪细胞的行为外，也进一步追踪了细胞内特定分子的活性变化。结果发现，KRAS作用于其下游一种名为ERK的蛋白质，使干细胞中的ERK持续保持活性，进而扰乱了干细胞的协调。基于这一发现，研究人员使用MEK抑制剂阻断了ERK的活性，成功阻止了致癌基因对细胞定向分裂与迁移模式的干扰，也避免了癌前肿块的形成。尽管该研究集中在皮肤癌上，但研究人员指出，同样的原理很可能适用于其他由KRAS突变驱动的癌症，例如肺癌、胰腺癌和结直肠癌等，因为所涉及的分子通路在不同类型的癌症中是一样的。参考资料：
[1] Tianchi Xin et al., (2024) Oncogenic Kras induces spatiotemporally specific tissue deformation through converting pulsatile into sustained ERK activation. Nature Cell Biology Doi: https://doi.org/10.1038/s41556-024-01413-y
[2] In the Early Steps of Cancer Formation, Timing Matters. Retrieved May 7, 2024 from https://medicine.yale.edu/lab/braddock/news-article/in-the-early-steps-of-cancer-formation-timing-matters/
本文来自药明康德内容微信团队，欢迎转发到朋友圈，谢绝转载到其他平台。如有开设白名单需求，请在“学术经纬”公众号主页回复“转载”获取转载须知。其他合作需求，请联系[email protected]。
免责声明：药明康德内容团队专注介绍全球生物医药健康研究进展。本文仅作信息交流之目的，文中观点不代表药明康德立场，亦不代表药明康德支持或反对文中观点。本文也不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。
学术经纬约 3 分钟