今日《自然》：揭示多种抗抑郁药物的起效关键，蒋轶/徐华强/杨德华合作团队破解结构基础

▎药明康德内容团队编辑

去甲肾上腺素（NE）参与调节注意力、认知功能、应激反应、唤醒等功能，是神经系统中至关重要的一种单胺类信号分子。而在神经网络传送信号的节点——突触，去甲肾上腺素转运体（NET）是维持NE平衡的关键。抑郁症、注意缺陷多动障碍（ADHD）等多种神经精神类疾病被发现与NET功能障碍有关，NET也因此被看作重要的药物靶标。

今日，临港实验室蒋轶研究团队联合中国科学院上海药物研究所徐华强、杨德华团队在顶尖学术期刊《自然》发文，破解了人源NET同源二聚化以及不同抗抑郁药选择性靶向NET的分子密码。

研究团队利用单颗粒冷冻电镜技术，获得了NET同源二聚体无底物结合状态、结合天然底物去甲肾上腺素时的构象、以及与6种抗抑郁药物精准结合的复合物的高分辨率结构，分辨率达到2.9-3.4 Å，为理解NET的生理调控机制奠定了重要的理论基础。

由于NET和血清素转运体、多巴胺转运体同属于单胺类转运体家族，因此围绕NET的这一研究成果也为靶向各种单胺类转运体的药物研发带来指导意义，用于治疗包括抑郁症、注意力缺陷多动障碍、帕金森病、焦虑症在内的神经递质失调有关的疾病。

▲人源NET二聚体分别与底物和6种抗抑郁药物复合物的代表性结构（图片来源：研究团队提供）

研究人员介绍，单胺类转运体的功能受胆固醇和脂质介导的寡聚化调控，磷脂酰肌醇4,5-双磷酸（PIP2）促进NET二聚化并调节神经递质的转运。此次研究显示，NET呈现由胆固醇和脂质分子介导的独特二聚体构型。胆固醇和脂质分子被包夹在NET单体之间，构成了NET同源二聚体的主要作用界面，这与其他膜蛋白通过蛋白-蛋白直接相互作用组装为寡聚体的方式截然不同。

进一步生化细胞实验证实，NET的转运功能与胆固醇和脂质介导的二聚化相关。

▲胆固醇和脂质调控NET同源二聚化和转运活性（图片来源：研究团队提供）

接下来，研究揭示了NET识别和转运底物去甲肾上腺素的分子机制。结构显示，去甲肾上腺素结合在NET中央结合口袋的深处，其氨基与一个保守的天冬氨酸残基相互作用。

另外，尼索西汀、阿米替林、马普替林、诺米芬辛、托莫西汀和奈福泮等不同MAT选择谱的6种抗抑郁药物与NET的精细结合模式，提供了决定MAT识别和选择性的重要结构因素。

▲NET同源二聚化模型：蝴蝶兰象征NET同源二聚体，白色花瓣指NET单体；中间的黄色唇瓣代替胆固醇和脂质分子；落在花朵上的蝴蝶象征选择性靶向药物，蝴蝶翅膀装饰着抗抑郁药物的化学结构。（图片来源：研究团队提供；插画师：李自豪）

研究人员总结说，这些成果加深了对NET的结构和功能的理解，同时为设计和改良抗抑郁药物提供了重要的结构基础和药物设计参考。