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为了将基因治疗药物递送到靶细胞中，基因递送载体必不可少。其中，腺相关病毒（AAV）是目前最常见的载体类型。但在面对遗传性脑部疾病时，目前的基因疗法却面临着一道不易逾越的屏障，那就是血脑屏障。AAV载体无法高效地穿越血脑屏障从而向大脑内递送药物，这也在很大程度上限制了脑部疾病基因疗法的发展。
现在，一项发表于最新一期《科学》杂志的研究迈出了重要一步。博德研究所Bejamine Deverman教授领导的研究团队筛选出了一种全新的AAV载体，通过靶向一种人类蛋白高效穿越了血脑屏障。在小鼠实验中，这种载体成功地将疾病相关基因递送至大脑的不同区域。
寻找载体的传统手段需要从AAV文库中筛选、随后进行动物试验。不过，这种策略在寻找进入人脑的载体时效率并不高。在这项研究中，作者开发了一种全新的方法，可以在试管中筛选AAV文库，以寻找与特定人类蛋白结合的AAV。之后，研究团队可以在进行了相应蛋白修饰的细胞和小鼠中测试候选载体的效果。在这项研究中，作者选择了人类转铁蛋白受体（transferrin receptor, TfR1）作为结合靶点。TfR1在人类血脑屏障中高度表达，因此可以用来筛选能够穿越血脑屏障的AAV。通过全新的筛选方式，研究团队发现了能与人血脑屏障中TfR1高效结合的新型AAV载体——BI-hTFR1。BI-hTFR1递送基因治疗药物的效果如何？接下来，研究团队将BI-hTFR1与已有的载体AAV9进行了对比实验。AAV9已经获美国FDA批准用于婴儿的脊髓性肌萎缩基因治疗，但其在向成年人大脑递送药物时效果相对有限。最新研究将BI-hTFR1注射到表达人源化转铁蛋白受体的小鼠血液中，发现与没有人类转铁蛋白受体的小鼠相比，前者大脑和脊髓中的AAV水平显著升高；而与AAV9相比，BI-hTFR1在中枢神经系统中的表达高出了40-50倍，并且抵达了大脑不同区域71%的神经元和92%的星形胶质细胞。这些数据都证实了BI-hTFR1穿越血脑屏障的强大能力。接下来，研究团队测试了BI-hTFR1递送特定基因的效率。在人体中，GBA1（葡萄糖脑苷脂酶1）基因突变已被证实可以导致一种罕见的溶酶体贮积病——戈谢病，并且还与帕金森病相关。研究团队使用BI-hTFR1向小鼠递送人类GBA1基因的健康拷贝，发现其递送的GBA1基因拷贝量是AAV9的约30倍，并且在小鼠大脑以及脑脊液中，葡萄糖脑苷脂酶的活性都得到了显著提升，说明BI-hTFR1将目标基因成功递送至整个大脑的大部分细胞中。▲BI-hTFR1能向脑部高效递送GBA1基因，并提升葡萄糖脑苷脂酶的活性（图片来源：参考资料[1]）因此研究团队指出，新型AAV载体可以为单基因突变引起的神经发育障碍、溶酶体贮积病、神经退行性疾病，以及朊病毒病这类遍布整个脑区的疾病提供更好的治疗选择。此外，BI-hTFR1靶向的TfR1已经得到了深入的研究，并且在生产方面也能具有与AAV9相似的产量，这些优势都为基于BI-hTFR1的疗法开发提供了有利条件。目前，研究团队正在开发利用BI-hTFR1靶向中枢神经系统的全新基因疗法。[1] Qin Huang et al, An AAV capsid reprogrammed to bind human Transferrin Receptor mediates brain-wide gene delivery, Science (2024). DOI: 10.1126/science.adm8386[2] New gene delivery vehicle shows promise for human brain gene therapy. Retrieved on May 16th from https://www.eurekalert.org/news-releases/1044846本文来自药明康德内容微信团队，欢迎转发到朋友圈，谢绝转载到其他平台。如有开设白名单需求，请在“学术经纬”公众号主页回复“转载”获取转载须知。其他合作需求，请联系[email protected]。
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